Hizentra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro
extravaskulární podání, ATC kód: J06BA01.

Normální lidský imunoglobulin obsahuje převážně imunoglobulin G protilátek proti různým infekčním agens.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje protilátky IgG přítomné v normální populaci. Obvykle se
připravuje z plazmatických poolů nejméně od 1 000 dárců. Má distribuci podtříd imunoglobulinu G
proporčně blízkou distribuci v přirozené lidské plazmě. Podáváním odpovídajících dávek tohoto
léčivého přípravku lze normalizovat abnormálně nízké hladiny imunoglobulinu G.

Mechanismus účinku
Při imunodeficitu mohou adekvátní dávky přípravku Hizentra obnovit abnormálně nízké hladiny
protilátek imunoglobulinu G do normálního rozmezí, a tak pomáhat proti infekcím.
Mechanismus účinku u jiných indikací než substituční terapie není zcela objasněn, ale zahrnuje
imunomodulační účinky.

PID
V evropské pivotní prospektivní otevřené jednoramenné a multicentrické studii bylo přípravkem
Hizentra léčeno celkem 51 subjektů se syndromem primární imunodeficience ve věku mezi 3 a 60 lety
po dobu maximálně 41 týdnů. Průměrná dávka podaná každý týden byla 0,12 g/kg tělesné hmotnosti
koncentracemi 7,99 – 8,25 g/l. Subjekty obdržely celkem 1831 infuzí přípravku Hizentra týdně.

V americké prospektivní otevřené jednoramenné a multicentrické studii bylo přípravkem Hizentra
léčeno celkem 49 subjektů se syndromem primární imunodeficience ve věku mezi 5 a 72 lety po dobu
maximálně 15 měsíců. Průměrná dávka podaná každý týden byla 0,23 g/kg t.hm. Během léčebného
období tím byly dosaženy setrvalé minimální hladiny IgG s průměrnými koncentracemi 12,53 g/l.
Subjekty obdržely celkem 2264 infuzí přípravku Hizentra týdně.

V průběhu období účinnosti nebyly u subjektů, které dostávaly přípravek Hizentra v klinických
studiích, hlášeny žádné závažné bakteriální infekce.

Pro posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vyšších rychlostí infuze podávané manuálně a pomocí
pumpy bylo 49 subjektů s PID ve věku 2 až 75 let zařazeno do otevřené, multicentrické, s paralelním
ramenem, nerandomizované studie fáze IV HILO Hizentra po dobu nejméně 12 týdnů pacientů ve věku 18 až 65 let a 3 starší pacienti ve věku >65 letdostávala přípravek Hizentra pomocí manuálního podání průtokem 30, 60 a 120 ml/hod/místo přípravek Hizentra pomocí pumpy průtokem 25, 50, 75 a 100 ml hod/místo. Ve třetí skupině byly dále hodnoceny objemy infuze 25, 40 a
50 ml na jedno místo podání při podávání týdenních dávek přípravku Hizentra pomocí pumpy
subjekty, které úspěšně dokončily požadovaný minimální počet validních infuzí, mohly přejít na další
vyšší infuzní parametr.
Primárním cílovým ukazatelem bylo procento subjektů reagujících na vyšší parametr infuze:

Skupina Parametr infuze a stupeň odpovědi ㄮ průtoky při 
manuálním
podání
30 ml
/hod/místo
60 ml
/hod/místo
120 ml
/hod/místo
2. SU
$WRN\
VSXPS\
25 ml
/hod/místo
50 ml
/hod/místo
75 ml
/hod/místo
100 ml
/hod/místo
77. %  %  % 61.1 %
 objemy
VSXPS\
25 ml/místo 40 ml/místo 50 ml/místo -
 %  %  % -
2GSRY

parametrů validně podány ≥3 infuze ze 4; ve skupině manuálního podání infuze u subjektů, u kterých bylo na
základě infuzních paramertů validně podáno ≥60 % infuzí. Infuze byla považována za validní, pokud bylo
dosaženo ≥95 % plánovaného průtoku/objemu na 1 místo podání infuze.

Celkově byl počet infuzí bez závažných lokálních reakcí oproti celkovému počtu infuzí ≥0,98 ve všech skupinách pro všechny parametry infuze. Žádné klinicky relevantní rozdíly v
minimálních sérových koncentracích IgG mezi základní hodnotou v den 1 a na konci studie nebyly
pozorovány u žádného subjektu.

CIDP
Bezpečnost, účinnost a snášenlivost přípravku Hizentra u pacientů s CIDP byla hodnocena v
multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii PATH
[Polyneuropatie a léčba přípravkem Hizentra] fáze III s paralelní skupinou. 172 dospělých s
definovanou nebo pravděpodobnou CIDP, kteří byli dříve léčeni a odpovídali na IVIg, bylo
randomizováno do skupiny s týdenními dávkami přípravku Hizentra 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti,
týdenními dávkami přípravku Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti nebo placebo skupiny a sledováno
během následujících 24 týdnů. Průměrná délka expozice byla 118,9 dní ve skupině s přípravkem
Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a 129 dní ve skupině s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg tělesné
hmotnosti hmotnosti a 166 dní ve skupině s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnostiobecně používaly paralelně 4 infúzní místa skupině s placebem podáno 1514 infuzí, 57 subjektům ve skupině s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg
tělesné hmotnosti podáno 2007 infuzí a 58 subjektům ve skupině s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg
tělesné hmotnosti podáno 2218 infuzí
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento subjektů, kteří měli relaps CIDP jako ≥ 1 bodový nárůst Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment score [INCAT] ve srovnání s
výchozí hodnotoutomto období.
Obě dávky přípravku Hizentra prokázaly převahu ve srovnání s placebem pro primární cílový
parametr. Statisticky významné nižší procento subjektů léčených přípravkem Hizentra, 32,8 % pro
0,4g/kg tělesné hmotnosti a 38,6 % pro 0,2 g/kg tělesné hmotnosti mělo relaps CIDP nebo bylo z
jiných důvodů vyloučeno oproti 63,2 % subjektů léčených placebem 0,0070,4 g/kg tělesné hmotnosti a 33,3 % pro skupinu s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti
oproti
56,1 % pro skupinu s placebem přípravek Hizentra zabránil relapsu u 81 % subjektů ve skupině s 0,4 g/kg tělesné hmotnosti a u 67 %
subjektů ve skupině s 0,2 g/kg tělesné hmotnosti, zatímco ve skupině s placebem zůstalo bez relapsu
44 % subjektů.

Čas do relapsu CIDP základě Kaplan-Meierovy odhadu byly: placebo, 58,8 %; přípravek Hizentra 0,2/kg tělesné hmotnosti,
35,0 %; a přípravek Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti, 22,4 %. Poměry rizika dávku ve srovnání s placebem byly 0,48 Rozdíl pozorovaný mezi skupinami s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a 0,4 g/kg
tělesné hmotnosti nedosáhl statistické významnosti.

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka času k relapsu CIDP




























U subjektů v obou dávkových skupinách s přípravkem Hizentra zůstaly stabilní hodnoty různých skóre
účinnosti zatímco u subjektů ve skupině s placebem se tato skóre zhoršila. U subjektů ve skupině s vysokou
dávkou přípravku Hizentra zůstalo stabilní Rasch-built Overall Disability Scale skóre. U subjektů v obou dávkových skupinách přípravku Hizentra zůstaly stabilní elektrofyziologické
parametry.

Rozšířená multicentrická 48týdenní otevřená studie fáze III zahrnovala 82 pacientů s CIDP ze studie
PATH. Prodloužená studie zkoumala dlouhodobou bezpečnost a účinnost udržovací léčby přípravkem
Hizentra ve dvou týdenních dávkách, 0,2 g/kg a 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Vzhledem k návrhu studie
by stejný subjekt mohl během studie obdržet obě dávky; 72 pacientů dostalo dávky 0,4 g/kg a pacientů dostalo dávky 0,2 g/kg během období hodnocení účinnosti. Průměrná doba hodnocení
účinnosti byla 125,8 dní tělesnou hmotností 0,4 g/kg. Pacienti, kteří ukončili PATH studii bez relapsu na dávce 0,4 g/kg tělesné
hmotnosti a kteří tuto dávku původně dostávali v prodloužené studii, měli frekvenci relapsu 5,6 %
studii, došlo k relapsu u 9,7 % dávce 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a kteří tuto dávku původně dostávali v prodloužené studii, měli
frekvenci relapsu 50 % v prodloužené studii, 47,9 % 0,2 g/kg tělesné hmotnosti. Tito pacienti studii dokončili. Ve všech 9 případech relapsu došlo k úpravě
do původního stavu do 4 týdnů po léčbě dávkou 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Síla uchopení, MRC
součtové skóre, a R-ODS percentilové skóre zůstaly stabilní ve srovnání se svými výchozími
hodnotami u pacientů, u kterých nikdy nedošlo k relapsu v prodloužené studii.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Hizentra byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 do let. Přípravek Hizentra byl hodnocen u 68 pediatrických pacientů s PID od 2 do <12 let a u pediatrických pacientů ve věku 12 až 18 let. Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice,
bezpečnosti a účinnosti léčby ve srovnání s dospělými. Pro dosažení požadovaných hladin IgG v séru
nebyly nezbytné žádné úpravy pediatrické dávky.
Mezi dospělými a pediatrickými pacienty s PID nebyly ve studiích zjištěny žádné rozdíly ve
farmakodynamických vlastnostech. Přípravek Hizentra nebyl v klinických studiích hodnocen u
pediatrických pacientů s CIDP, kteří jsou mladší 18 let.

Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti u subjektů s PID ve věku >let a subjektů s PID od 18 do 65 let. V klinických studiích byl přípravek Hizentra hodnocen u pacientů s PID ve věku >65 let. Celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u
pacientů s CIDP >65 let a subjektů CIDP ve věku 18 až 65 let. V klinických studiích s pacienty s
CIDP bylo léčeno přípravkem Hizentra 61 subjektů ve věku >65 let.