Glivec Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:
L01EA
Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy buněk růstový faktor alfa a beta procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived
growth factor inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a
indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu
tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a
proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s pozitivním Philadelphia chromozomem fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí
léčba interferonem-alpha studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny
ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku  60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku  70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa dosaženo léčebné odpovědi počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi nebo MCyRrameni s Glivecem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni
s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
Glivec IFN+Ara-C
Míra CHR n [95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %, 60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %, 27,1 %]
Kompletní CyR n Parciální CyR n
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci 73/104=70,2 %
102/116=87,9 %
3/12=25 %
3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů transkriptázy v reálném čase
Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 v rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve
čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem.
Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití 42 měsíců zemřelo 47
U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících p=0,25 mezi CCyR a PCyRléčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi později dosáhl také molekulární odpovědipouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.


Chronická fáze, selhání léčby interferonem
532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních
kategorií: hematologické selhání 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním
parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních
77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědiPotvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka
pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg kteří dostávali dávku 400 mg pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.


Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
IFN selhání
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
% pacientů Hematologická odpověď1 95 % Kompletní hematologická
odpověď 95 % 42 % 8 %
Bez průkazu leukemie Návrat do chronické fáze
Neaplikovatelné 17 % 18 %
Velká cytogenetická odpověď2 65 % Kompletní 53% 20 % 7 %
Parciální 12 % 7 % 8 %
Kritéria hematologické odpovědi CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily
< 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC  1,5 x 109/l,
trombocyty  100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární
postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC  1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní parciální Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami Glivecu 260 mg/m2/den
fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď cytogenetické odpovědi dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Glivec u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie p=0,0001nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po
týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v
rameni s chemoterapií chemoterapii Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. CP 500 mg/m2 i.v. Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační terapie
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační terapie
II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. VM26 60 mg/m2 i.v. Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8;
prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. Ara-C 75 mg/m2 i.v. 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. etoposid 250 mg/m2 i.v. Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. daunorubicin 60 mg/m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUS01
Indukční-
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/m2 i.v. DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. cyklůUdržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu Glivecu prvních léčebných cyklů chemoterapiev kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 v porovnání s historickými kontrolami v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z 50 transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok VP-16 nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem methotrexát dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok VCR nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát dáveknejnižší hodnoty
ARA-C VCR nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát dávekARA-C Cykly 1–MTX dávekCyklus Ozařování krania 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6-VCR i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědirecidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly
znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s Glivecem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
Glivecem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni přípravkem Glivec. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno
přípravkem Glivec s mediánem denní dávky 264 mg 7,2 let hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 odpovědí pro CHR je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Glivecem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let.
V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR B2225pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců stanovení diagnózy obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Glivecem 100 mg až 1 000 mg denně.
Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Glivecem
v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové
populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve
třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která
se udržela po dobu několika měsíců posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise
s mediánem délky sledování 28 měsíců od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a
zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové,
kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a
gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně
anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222



Nejlepší odpověď
Všechny dávky 400 mg 600 mg n Kompletní odpověď 1 Parciální odpověď 98 Stabilní onemocnění 23 Progresivní onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Neznámo 2
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil Glivecu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST

Glivec byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: Glivec podávaný v dávkách
400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Glivec významně prodloužil RFS, ve skupině s Glivecem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]roce byl celkový RFS významně lepší pro Glivec Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
Míra RFS 12 měsíců 24 měsíců
Glivec vs placebo Glivec vs
placebo
Glivec vs
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a
s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve
velkém zvětšení tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny.
Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou61 let ukončení
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba Glivecem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě Glivecem poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby Glivecem významně prodloužilo celkové přežití léčby Glivecem
Déletrvající léčba na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba Glivecem
rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS %12 měsíců 93,7 24 měsíců 75,4 36 měsíců 60,1 48 měsíců 52,3 60 měsíců 47,9 Přežití
36 měsíců 94,0 48 měsícůs 87,9 60 měsíců 81,7
Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera populace



V riziku: Události


Pravděpodobnost přežití bez návratu onemocnění


P < 0,Poměr rizik 0, n Udál. Cen.
——
Doba přežití v měsících
Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera



V riziku: Události

U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct PDGFR nebo bez mutací PDGFRbyl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl
metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených Glivecem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
Glivecu buď 400 mg kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t u všech pacientů odpovídajících na léčbu Glivecem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

Pravděpodobnost celkového přežití



P = 0,Poměr rizik 0, n Udál. Cen.
——
Doba přežití v měsících