Galor Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolesti hlavy (24,5 %),
zvýšení jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida
(10,9 %) a bolesti zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo
literárních hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Infekce herpetickým virem
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Karcinom bazálních buněk (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Skvamózní buněčný karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***

Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém
po zahájení léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Křeče
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby
fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená
alaninaminotransferáza,, gamaglutamyltranspeptidáza,
aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů

* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližne 10 000 pacientů ve
všech klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu
v dávce 0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější
infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové
(např. varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní
multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např. kryptokoky včetně
kryptokokové meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly
fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV (viz bod 4.4).
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti,
ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se
obecně po vysazení fingolimodu spontánně zlepšil nebo vymizel. Riziko rekurence po znovu-nasazení
léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
(17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl hodnocen
u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným
rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve
kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke
2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo
maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční
frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou 0,5 mg
pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu
u pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se
objevily mírné až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které se
upravily během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).


V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na
intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl
pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg. Během
postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu šestihodinového monitorování po podání
první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV
bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované v klinických
studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se
během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou
intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem 0,5 mg byl podán isoprenalin pro
asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody
s opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávající choroby. Příčinná souvislost
mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem 0,5 mg spojena s průměrným
vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně
o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při další léčbě.
Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 % pacientů léčených
placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního měsíce po zahájení
léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání antihypertenziv nebo
vysazení fingolimodu (viz také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny
zvýšené jaterní ernzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na
≥3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení
léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku.
V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv
většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce
po ukončení léčby fingolimodem. U malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce
0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT ≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem,
se hladina ALT vrátila k normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Poškození jater).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg),
objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové
příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).

Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy křečí, včetně status
epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 nebo 5,0 mg).

Respirační systém
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny
začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu
predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl vymizel po

ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u placeba (viz
též bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na Epstein-Barrové virus (EBV). Výskyt případů
non Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná
incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí,
imunosupresí a řadou autoimunitních chorob.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických
pacientů (10 až 18 let věku) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný
jako u dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických
poruch. Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná
obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy křečí hlášeny u 5,6 % pacientů léčených fingolimodem a u 0,9 %
pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek