Fortecortin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Glukokortikoid, ATC kód: H 02 AB
Glukokortikoidy mají velmi široké spektrum účinku. Monofluorovaný glukokortikoid dexamethason má silné
antialergické, protizánětlivé a membrány stabilizující vlastnosti a zvyšuje metabolismus sacharidů, proteinů a lipidů.
Dexamethason má glukokortikoidní účinek asi 7,5krát větší než prednisolon a prednison a asi 30krát větší než
hydrokortison. Mineralokortikoidní účinek, na druhé straně, chybí.


Glukokortikoidy, jako je dexamethason, mají biologické účinky prostřednictvím aktivace transkripce genů citlivých na
kortikoidy. Protizánětlivé, imunosupresivní a antiproliferativní účinky jsou indukovány, mimo jiné, sníženou tvorbou,
uvolněním a aktivitou mediátorů zánětu a prostřednictvím inhibice specifických funkcí a migrace zánětlivých buněk.
Kromě toho mohou kortikosteroidy inhibovat účinky senzibilizovaných T-lymfocytů a makrofágů na cílové buňky.

Pokud je dlouhodobá léčba kortikoidy nutná, musí být zvážena možnost vyvolání přechodného adrenokortikálního
selhání. Vzhledem k dlouhé době účinku (biologický poločas 36 hodin) může kontinuální podávání vyústit v trvalou
adrenokortikální supresi a v konečném důsledku v atrofii.

Klinické hodnocení RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)1 je individuálně randomizované,
kontrolované, otevřené, adaptivní klinické hodnocení iniciované zkoušejícím k posouzení účinků potenciální léčby u
pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID-19.

Klinické hodnocení bylo provedeno ve 176 nemocnicích ve Velké Británii.

Celkem bylo randomizováno 6425 pacientů k podávání dexamethasonu (2104 pacientů), nebo k samotné obvyklé
léčbě (4321 pacientů). U 89 % pacientů byla laboratorně potvrzena infekce SARS-CoV-2.

Při randomizaci byla u 16 % pacientů zavedena invazivní mechanická ventilace nebo extrakorporální membránová
oxygenace, 60 % pacientů dostávalo pouze kyslík (s neinvazivní ventilací nebo bez ní) a 24 % pacientů nemělo žádný
z těchto způsobů léčby.

Průměrný věk pacientů byl 66,1±15,7 let. 36 % pacientů byly ženy, 24 % pacientů mělo v anamnéze diabetes, 27 %
pacientů srdeční onemocnění a 21 % pacientů chronické plicní onemocnění.

Primární cílový parametr

Mortalita po 28 dnech byla významně nižší ve skupině s dexamethasonem než ve skupině s obvyklou léčbou, přičemž
hlášený počet úmrtí dosahoval 482 z 2104 pacientů (22,9 %), resp. 1110 z 4321 pacientů (25,7 %) (relativní riziko:
0,83; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,75 až 0,93; p<0,001).

Ve skupině s dexamethasonem byl výskyt úmrtí nižší než ve skupině s obvyklou léčbou, a to u pacientů s invazivní
mechanickou ventilací (29,3 % vs. 41,4 %; relativní riziko: 0,64; 95% CI: 0,51 až 0,81) i u pacientů s léčbou
suplementárním kyslíkem bez invazivní mechanické ventilace (23,3 % vs. 26,2 %; relativní riziko: 0,82; 95% CI: 0,až 0,94).

U pacientů, kteří při randomizaci neměli žádnou podporu dýchání, nebyl pozorován jednoznačný účinek
dexamethasonu (17,8 % vs. 14,0 %; relativní riziko: 1,19; 95% CI: 0,91 až 1,55).


Sekundární cílové parametry

U pacientů ve skupině s dexamethasonem byla kratší doba hospitalizace než u pacientů ve skupině s obvyklou léčbou
(medián, 12 dnů vs. 13 dnů) a rovněž u nich byla větší pravděpodobnost přežití do 28 dnů (relativní riziko: 1,10; 95%
CI: 1,03 až 1,17).

Ve shodě s primárním cílovým parametrem byl největší efekt, pokud jde o propuštění do 28 dnů, pozorován u
pacientů s invazivní mechanickou ventilací při randomizaci (relativní riziko 1,48; 95% CI: 1,16, 1,90), následovali
pacienti dostávající pouze kyslík (relativní riziko: 1,15; 95% CI 1,06-1,24), přičemž u pacientů bez léčby kyslíkem
nebyl pozorován žádný prospěšný efekt (relativní riziko: 0,96; 95% CI: 0,85-1,08).

Výsledek Dexamethason
(n=2104)
Obvyklá léčba
(n=4321)
Relativní riziko
(95% CI)*
Počet / celkový počet pacientů (%)
Primární výsledek
Mortalita po 28 dnech (22,9)
(25,7)
0,83 (0,75-0,93)
Sekundární výsledky
Propuštění z nemocnice do 28 dnů (67,2)
(63,5)
1,10 (1,03-1,17)
Invazivní mechanická ventilace nebo
úmrtí†
(25,6)
994/3638 (27,3) 0,92 (0,84-1,01)
Invazivní mechanická ventilace 102/1780 (5,7) 285/3638 (7,8) 0,77 (0,62-0,95)
Úmrtí (21,7)
827/3638 (22,7) 0,93 (0,84-1,03)

* Relativní riziko bylo přizpůsobeno věku, pokud jde o výsledky mortality a propuštění z nemocnice po 28 dnech, a také pokud
jde o výsledek zavedení invazivní mechanické ventilace nebo úmrtí a jeho dílčích komponent.
† Z této kategorie jsou vyloučeni pacienti, kteří měli zavedenou invazivní mechanickou ventilaci při randomizaci.


www.recoverytrial.net


Bezpečnost

V souvislosti s hodnocenou léčbou se vyskytly čtyři závažné nežádoucí příhody (SAE): ve dvou případech se jednalo
o hyperglykemii, v jednom o psychózu vyvolanou steroidy a v jednom o krvácení do horní části gastrointestinálního
traktu. Všechny příhody se upravily.

Analýzy podskupin

Účinky přiřazení k podávání DEXAMETHASONU na mortalitu po 28 dnech, podle věku a podpory dýchání podávané při
randomizaci





Účinky přiřazení k podávání DEXAMETHASONU na mortalitu po 28 dnech, podle podpory dýchání podávané při
randomizaci a jakéhokoliv chronického onemocnění v anamnéze.




2, 3 (zdroj: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;
doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)