Folivirin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání.

Testosteron. Intenzivní pro-systémový metabolismus vyjadřuje plasmatické clearance 0,8 l . min-1. Plasmatický
poločas testosteronu je od 10 do 100 minut.

Estradiol. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, ze které byl estradiol ireverzibilně odstraněn, je
600 až 800 litrů za 24 hod.m2 u žen před menopauzou a kolem 600 litrů za 24 hod.m2 u žen po menopauze.

Resorpce.

Testosteron. Po i.m. podání v olejovém vehikulu se testosteron rychle absorbuje, metabolizuje a vylučuje,
takže jeho androgenní účinek je minimální. Na substituční terapii bylo potřebné modifikovat molekulu
testosteronu, protože i extrémně velké dávky testosteronu v mikronizované formě mají jen omezené účinky.
Účinek testosteronu prodlužuje alkylace v poloze 17α- a modifikace kruhové struktury, nebo esterifikace s
různými karboxylovými kyselinami prostřednictvím 17ß-hydroxylové skupiny. Esterifikace prodlužuje účinek
proporcionálně délce alifatického řetězce esteru. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dá dosáhnout také
aplikací ve formě mikrokrystalické vodní suspenze. Testosteron-isobutyrát se hydrolyzuje dříve a následně jako
volný steroid působí na buňku. Po hydrolýze esteru se cirkulující testosteron váže na své receptory v
cílových tkáních a působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se testosteron uvolněný z
esterů rovněž metabolizuje stejným způsobem jako přirozený hormon.

Estradiol. Estradiol se velmi dobře resorbuje také kůží, sliznicemi a po intramuskulární aplikaci. Alkyl a aryl
Strana 11 (celkem 13)
estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v
závislosti na velikosti bočního řetězce.

Distribuce.

Testosteron. Po absorpci cirkuluje testosteron v krvi vázán na globulin vázající pohlavní hormony a na
albumin. Ačkoli albumin má tisícinásobně nižší afinitu pro testosteron než globulin vázající pohlavní hormony,
má tisícinásobně větší kapacitu. U žen je 30 % testosteronu vázaných na albumin a 60 % na globulin
vázající pohlavní hormony. Přibližně 2 % cirkulují ve volné formě a představují účinnou frakci testosteronu.
Testosteron vázaný na albumin lehce disociuje a prochází kapilární membránou, takže reálně je k dispozici pro
vstup do buněk asi 50 % celkového testosteronu. I v dávkách 100 × vyšších než fyziologická koncentrace je
většina nekonjugovaného testosteronu a dihydrotestosteronu v krvi specificky vázána na globulin vázající
pohlavní hormony a nespecificky na albumin.

Estradiol. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na
plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9-15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně
vázán na plasmatické proteiny. Kolem 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vázající pohlavní hormony
a 2 – 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu.

Vazba steroidů na plasmatické proteiny může být významná z hlediska jejich distribuce, ochrany před
degradací, jako i zpomalení metabolické clearance. Změny koncentrace albuminu a globulinu vázajícího
pohlavní hormony probíhají během různých fyziologických a patologických stavů. Mění tak účinnou
koncentraci androgenů a estrogenů a jejich clearance. Oba pohlavní hormony procházejí placentou.

Biotransformace.

Testosteron. V tkáních citlivých na androgeny se testosteron ireverzibilně konvertuje 5α-reduktázou na 5α-
dihydrotestosteron. Testosteron a androstendion se metabolizují v periferních tkáních na estrogeny estradiol a
estron. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v periferních tkáních nebo exogenně
podaný, se intenzivně metabolizuje v játrech na slabě androgenní deriváty a inaktivní etiocholanolon.
Inaktivace zahrnuje oxidaci 17ß-hydroxylové skupiny a redukci A kruhu za vzniku androstendionu.
Androstendion má jen slabou androgenní aktivitu. Další redukce na 3-keto- poloze vede ke vzniku
progesteronu. Redukce androstendionu v poloze 5ß- vede ke vzniku etiocholanolonu. Z podané dávky
značeného testosteronu se 90 % vyloučí močí a 6 % stolicí v nezměněné formě prostřednictvím biliárního
systému. Metabolity androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty.

Estradiol. Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v
játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, který je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není ale
fyziologicky aktivní vzhledem ke slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolickou cestou je
hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D
kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se poté redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu.
Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v polohách C-4, 6, 7,
11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách
metylovat. Kromě toho mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů.
Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronoidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit
estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou
měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce
dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je ovšem rychlejší a upřednostňovanější než
opačná reakce.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty
spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu
se vylučuje močí v průběhu 96-120 hodin. 20 % se vylučuje stolicí.
Kolem 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje do žluči a z toho se 80 % reabsorbuje do enterohepatální
cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Estrogeny se metabolizují i
ve střevě střevní flórou, což umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry může
proto ovlivnit estrogenový metabolismus.
Strana 12 (celkem 13)