Ferant Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace
z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin. Střední maximální
plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC0–∞) jsou
všeobecně přímo úměrné dávce v rozsahu dávky 0,3–90 μg/kg u zdravých subjektů a u pacientů
s nádorovým onemocněním.
U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý
den v celkovém množství 3 dávek střední (± SD, směrodatná odchylka) nárůst plasmatické koncentrace
42 ± 34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu
dnů 12 zdravým subjektům byl střední (± SD) nárůst plasmatické koncentrace palonosetronu 110 ± % ode dne 1 do dne 3.
Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice (AUC0–∞) po intravenózně podaném
palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako
po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.
Distribuce
Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem přibližně
6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Palonosetron je eliminován dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně 50 %
se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity palonosetronu
jakožto antagonisty receptoru 5-HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2D6 a v menším
rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu. Ovšem klinické
farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 substrátů
významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu P450 v klinicky
významných koncentracích.
Eliminace
Po jedné intravenózní dávce 10 mikrogramů/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 %
dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako
nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla
celková clearance palonosetronu v organismu 173 ± 73 ml/min a renální clearance byla 53 ± 29 ml/min.
Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas v
plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než hodin.
Farmakokinetika u speciálních populací
Starší pacienti
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí úprava dávkování.
Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí úprava dávkování podle pohlaví.
Pediatrická populace
Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé i.v. dávky palonosetronu byla získána z podskupiny
pediatrických pacientů (n=280) s nádorovým onemocněním, kteří dostávali dávku 10 μg/kg nebo
20 μg/kg. Při navýšení dávky z 10 μg/kg na 20 μg/kg bylo pozorováno zvýšení průměrné hodnoty AUC,
které bylo úměrné dávce. Po podání následující jednotlivé dávky intravenózní infuze palonosetronu μg/kg bylo hlášeno, že dosažené maximální koncentrace v plazmě (CT) na konci 15minutové infuze byly
velmi variabilní ve všech věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů < 6 let než u starších
pediatrických pacientů. Medián poločasu po podání 20 μg/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových
skupinách a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.
Celková hodnota tělesné clearance (l/h/kg) u pacientů ve věku od 12 do 17 let byla podobná jako
u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako
l/kg.
Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním
po intravenózní patnáctiminutové infuzi palonosetronu 20 μg/kg a u dospělých pacientů
s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány dávky 3 μg/kg a 10 μg/kg jako intravenózní
bolus.
Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma Dospělí pacienti
s nádorovým
onemocněnímb
roky
<6 let
let <12 let 12 let
<17 let
3,0 μg/kg 10 μg/kg
N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=AUC0–∞, h*μg/l 69,(49,5)
103,5 (40,4) 98,7 (47,7) 124,5 (19,1) 35,8 (20,9) 81,8 (23,9)
t½, hodiny 24,0 28,0 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=Clearancec, l/h/kg 0,(34,7)
0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05)
Distribuční
objemc,d, l/kg
6,(36,5)
5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21)
a FK parametry vyjádřené jako geometrický průměr (CV – variační koeficient), s výjimkou T½, který
má hodnotu mediánu.
b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr (SD)
c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin, 10 a 20 μg/kg
a upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco VZ u dospělých pacientů s
nádorovým onemocněním.
Porucha funkce ledvin
Mírná až střední ledvinová porucha neovlivňuje farmakokinetické parametry palonosetronu. Závažná
ledvinová porucha snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná clearance u těchto pacientů je
podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insuficiencí není zapotřebí žádná úprava
dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici farmakokinetické údaje.
Porucha funkce jater
Jaterní porucha nesnižuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se zdravými
subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice palonosetronu
jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení dávky.