Ezetimib stada Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice), deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater, statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54%.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada předklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDLC, a nepřímo úměrně s hladinou HDLC.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu
(HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8 týdenní studii bylo 769 pacientů
s hypercholesterolemií, kteří již užívali statin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle
Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education
Program – NCEP) – (2,6 – 4,1 mmol/l, 100 – 160 mg/dl, podle výchozích charakteristik)
randomizováno do skupin, které užívaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající
léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82%), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72% (skupina s ezetimibem) a 19% (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25% a 4% ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a
zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily
průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10% nebo 0% vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání
s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13%), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc neměl ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, neměl žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušil produkci hormonů kůry nadledvin.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n = 357) nebo
simvastatinem v dávce 80 mg (n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu
a mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi
oběma léčenými skupinami významně nelišil (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku v B-
modu. U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného
simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm,
respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL-C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup
HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním
profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo
placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%),
LDL-C (-28% vs. -1%), Apo B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou
léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem
a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 %
vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-
C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly
výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených ezetimibem a
40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně
LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což je konec
otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu
podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována.
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity
a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mol/l
(≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se
samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
v rámci studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (Viz Obrázek 1 a Tabulka 1) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos
poskytuje také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod.
Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 1).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé, nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 1.
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitu v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Obrázek 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody

Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT

Výsledek Ezetimib/Simvastatin
10/40 mga
(n = 9,067)
Simvastatin
40 mgb
(n = 9,077)
Poměr
rizika
(95% CI)
hodnota p

n K-M %c n K-M %c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, velké
koronární příhody
a nefatální cévní
mozková příhoda)
2,572 32,72 % 2,742 34,67 % 0,936 (0,887,
0,988)
0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt myokardu,
urgentní koronární
revaskularizace po
30 dnech
1,322 17,52 % 1,448 18,88 % 0,912 (0,847,
0,983)
0,Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí
(z jakékoli příčiny)

3,089 38,65 % 3,246 40,25 % 0,948 (0,903,
0,996)
0,
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda

2,716 34,49 % 2,869 36,20 % 0,945 (0,897,
0,996)
0,Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané
příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887,
1,127)
0,Velká koronární
příhoda:

nefatální infarkt
myokardu
945 12,77 % 1,083 14,41 % 0,871 (0,798,
0,950)
0,nestabilní angina
pectoris
vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846,
1,326)
0,koronární
revaskularizace
po 30 dnech
1,690 21,84 % 1,793 23,36 % 0,947 (0,886,
1,012)
0,Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678,
0,949)
0,Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13 % 1,118 14,82 % 0,872 (0,800,
0,950)
0,Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734,
1,001)
0,nehemoragická
cévní mozková
příhodad
242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670,
0,939)
0,hemoragická
cévní mozková
příhoda
59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930,
2,040)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
1,215 15,36 % 1,231 15,28 % 0,989 (0,914,
1,070)
0,
a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem 10 mg se
simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené
placebem 4 620 pacientů, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku
pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to i

u pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, ke snížení LDL-C o 26 % u simvastatinu
20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n = 4 193) nebo
placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného
kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve
skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 2.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a jakékoli
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se
simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa

Výsledek Ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20 mg
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální infarkt myokardu 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková příhoda 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická cévní mozková
příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní mozková
příhoda
45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké aterosklerotické příhodyb 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,
a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem
buď na začátku studie, nebo po 1 roce

b Velké aterosklerotické příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt
myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli
revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosažené podáním ezetimibu kombinovaného se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů, kteří byli při vstupu
do studie na dialýze, než u ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo
potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se
simvastatinem (40 nebo 80 mg) se snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo
atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15%.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolemií randomizováno do skupin, které dostávaly ezetimib 10 mg (n = 30) nebo placebo
(n = 7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib statisticky
významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %) a kampesterolu
(o 24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování sitosterolu na morbiditu a mortalitu v populaci
není znám.

Stenóza aorty
Studie Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou,
dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se
prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou Dopplerovým
efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Do studie byli
zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem snížení rizika
aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do
skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce 40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular events, MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement, AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure, CHF)
v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické cévní mozkové
příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod
primárních cílových ukazatelů.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95%
interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve
skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p =
0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytlo častěji nádorové onemocnění
(105 oproti 70, p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP
se celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se
celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině

s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.