Ezen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin, deriváty kyseliny fibrové a rostlinné
stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1),
který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně
tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolémií inhiboval ezetimib intestinální absorpci
cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitaminů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný v monoterapii nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu
(HDL-C) u pacientů s hypercholesterolémií.



Primární hypercholesterolémie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolémií,
kteří již dostávali statin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik), randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B a TG
a zvyšuje HDL-C ve srovnání s placebem. Ezetimib, resp. placebo přidané k statinové terapii snížily
průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 %, resp. 0 % vůči výchozí hodnotě.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s
1719 pacienty s primární hypercholesterolémií ezetimib v dávce 10 mg signifikantně snížil hladinu
celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3%) ve
srovnání s placebem. Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích
rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas, a stejně jako ostatní látky
snižující lipidy nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií do skupiny léčených po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatinem
v dávce 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/
simvastatin na tloušťku intimy-medie karotidy (intima-media thickness - IMT) v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a
mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti karotidových segmentech, se
dle měření pomocí B-módu ultrazvuku mezi oběma léčenými skupinami významně nelišil (p=0,29).

U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného
simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie karotidy zvětšila o
0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm,
respektive 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL-C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup
HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním
profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg,
nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem signifikantně snižoval celkový cholesterol (-21% vs.
0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou
léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).



V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolémií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg), nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a
simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs.
34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C
(-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly
výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací
ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP [< 2,8 mmol/l (110 mg/dl)]
ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což byl
konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu
podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována.

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z


077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (viz Graf 1 a Tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snížování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka 2:
Velké kardiovaskulární příhody podle skupin léčby u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-
IT

Výsledek Ezetimibe/Simvastatin
10/40 mga
(N=9067)
Simvastatin
40 mgb
(N=9077)
Poměr rizika

(95% CI)
p-hodnota

n K-M % c n K-M % c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti


(Úmrtí z
kardiovaskulárníc
h příčin, velké
koronární příhody
a nefatální cévní
mozková příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887,
0,988)
0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt myokardu,
urgentní koronární
revaskularizace po
30 dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,
0,983)
0,016
Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903,
0,996)
0,035
Úmrtí z
kardiovaskulárníc
h příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897,
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první
výskyt dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárníc
h příčin
537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887,
1,127)
0,997
Velká koronární
příhoda:

nefatální infarkt
myokardu
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798,
0,950)
0,002
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846,
1,326)
0,618
koronární
revaskularizace po
30 dnech
1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0.886,
1,012)
0,107
Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678,
0,949)
0,010
Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800,
0,950)
0,002
Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734,
1,001)
0,052


nehemoragická
cévní mozková
příhodad
242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670,
0,939)
0,007
hemoragická cévní
mozková příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930,
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli
příčiny
1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914,
1,070)
0,782
a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem v dávce mg spolu se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny
užívající placebo 4 620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 let. Střední
hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici. U těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Ve sledované populaci zahrnující i pacienty, kteří již
nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u
simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu v dávce 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primárním porovnáním specifikovaným v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo smrt z kardiovaskulárních příčin, mrtvice nebo revaskularizační procedura) pouze u
těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n =
193) nebo užívajících placebo (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium
analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené
ezetimibem se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako jednotlivé
komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárního cílového parametru prokázala, že ezetimib se simvastatinem signifikantně
snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika o 16 % (p = 0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo určit významnost vlivu samotného ezetimibu na snížení
rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 3.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem signifikantně snižoval riziko mrtvice a jakékoli
revaskularizace, přičemž numerické rozdíly upřednostňující ezetimib v kombinaci se simvastatinem
pro nefatální infarkt myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin byly nesignifikantní.

Tabulka 3
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek Ezetimib/simvastatin
10 mg/20 mg
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
P-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální IM 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
úmrtí z kardiovaskulárních
příčin
253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli mrtvice 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038


Nehemoragická
mrtvice
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
mrtvice
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké aterosklerotické
příhody
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď
na začátku studie nebo po 1 roce
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci

Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při
vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto
dvou skupin bylo oslabeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12 týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se
simvastatinem (40 nebo 80 mg), ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v
monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně snížil LDL-C o 15 %.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolemií randomizováno do skupin, které dostávaly ezetimib 10 mg (N = 30) nebo placebo (N =
7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib statisticky
významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %) a kampesterolu (o
24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování sitosterolu na morbiditu a mortalitu v populaci není
znám.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS) doloženou
Dopplerovým efektem a změřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,m/s. Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za
účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce
40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v
důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické mrtvice.
Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod primárních
cílových ukazatelů.



V porovnání s placebem kombinace ezetimib/ simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/ simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině užívající placebo (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/ simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83–1,12; p=0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/ simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině užívající placebo (poměr rizik, 1,00; 95 %
interval spolehlivosti, 0,84–1,18; p=0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin (n=148) než ve
skupině užívající placebo (n=187) (poměr rizik, 0,78; 95 % interval spolehlivosti, 0,63–0,97; p=0,02),
zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p=0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet
pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
oproti 439 ve skupině užívající placebo) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet
pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s
ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.