Evista Bezpečnost (v těhotenství)

po 3 letech léčby raloxifenem svědčí o tom, že při léčbě raloxifenem nedochází k vyššímu výskytu
ochabnutí pánevního dna a operačních výkonů v oblasti pánevního dna.

Raloxifen nezvyšoval po 4 letech riziko vzniku karcinomu endometria a ovaria. U
postmenopauzálních žen, které užívaly raloxifen po dobu 4 let, byly hlášeny nezhoubné polypy
endometria u 0,9% žen v porovnání s 0,3% žen na placebu.

d
Přípravek Evista nemá stimulační účinek na tkáň mléčné žlázy.Ve všech placebem kontrolovaných
studiích se přípravek Evista neodlišoval od placeba, co se týče frekvence a míry subjektivních obtíží s
mléčnou žlázou
Ve 4leté klinické studii významné snížení celkového rizika vzniku karcinomu prsu o 62%, vzniku invazivního karcinomu prsu o 71%, Evista nemá vliv na riziko vzniku karcinomu prsu s negativním ER. Tato pozorování podporují závěr,
že raloxifen nemá žádný vnitřní estrogenní účinek na tkáň mléčné žlázy.

e
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na kognitivní funkce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Raloxifen je po perorálním podání rychle absorbován. Přibližně 60% perorálně podané látky se vstřebá.
Prodělává rozsáhlou konjugaci s kyselinou glukuronovou. Absolutní biologická dostupnost raloxifenu
je 2%. Čas k dosažení průměrné maximální plazmatické koncentrace a biologická dostupnost jsou
funkcemi systémové konverze a enterohepatálního oběhu raloxifenu a jeho metabolitů s glukuronidem.

Distribuce

Raloxifen je v organismu extenzivně distribuován. Distribuční objem nezávisí na dávce. Raloxifen se
výrazně váže na plasmatické bílkoviny
Biotransformace

Raloxifen podléhá rozsáhlé metabolizaci při prvním průchodu játry na konjugáty s glukuronidem:
raloxifen-4‘ -glukuronid, raloxifen-6-glukuronid a raloxifen-6‘,4-diglukuronid. Žádné jiné metabolity
nebyly nalezeny. Raloxifen tvoří méně než 1% z kombinovaných koncentrací raloxifenu a
glukuronidových metabolitů. Hladiny raloxifenu jsou udržovány enterohepatálním oběhem, s
výsledným poločasem 27,7 hodin.

Z výsledků perorálního podání jednotlivé dávky raloxifenu lze předpovědět farmakokinetiku dávky
mnohonásobné. Zvyšování dávky raloxifenu má za následek méně než proporcionální zvětšení plochy
pod křivkou
Eliminace

Většina dávky raloxifenu a glukuronidových metabolitů je vylučována během 5 dnů. Primárně se
nalézají ve stolici, méně než 6% je vylučováno močí.

Zvláštní populace
Renální insuficience - Méně než 6% celkové dávky je vylučováno močí. V populační
farmakokinetické studii upravilo 47%ní snížení netukové tělesné hmoty clearance kreatininu, což
vedlo k 17%nímu snížení clearance raloxifenu a 15%nímu snížení clearance konjugátů raloxifenu.

Jaterní insuficience - Farmakokinetika jednotlivé dávky raloxifenu u pacientů s cirhózou a mírným
poškozením jaterních funkcí jedinců. Plazmatické koncentrace raloxifenu byly přibližně 2,5x vyšší než u kontrol a korelovaly s
koncentracemi bilirubinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve 2leté studii sledující kancerogenitu přípravku na potkanech bylo pozorováno zvýšení výskytu
ovariálních tumorů z granulózních a thekálních buněk u samic, jímž byla podávána vysoká dávka
než u postmenopauzálních žen, kterým je podávána dávka 60 mg. V 21-měsíční studii, sledující
kancerogenitu u myší, bylo pozorováno zvýšení výskytu testikulárních tumorů z intersticiálních buněk,
adenomu a adenokarcinomu prostaty u samců, jimž byla podávána dávka 41 nebo 210 mg/kg, a
leiomyoblastomu prostaty u samců s dávkou 210 mg/kg. U myších samic byl prokázán vyšší výskyt
ovariálních tumorů při dávce 9 až 242 mg/kg maligních tumorů z granulózních/thekálních buněk a benigních tumorů z buněk epiteliálních. V těchto
studiích byly samice hlodavců léčeny v reprodukčním věku, kdy jejich ovaria byla funkční a vysoce
citlivá na hormonální stimulaci. Na rozdíl od těchto vysoce reaktivních ovarií jsou lidská ovaria po
menopauze relativně necitlivá na pohlavní hormonální stimulaci.

Raloxifen nebyl genotoxický v žádném z mnoha provedených testů.

Reprodukční a vývojové účinky pozorované na zvířatech jsou v souladu se známým farmakologickým
profilem raloxifenu. U samic potkana v dávkách 0,1 až 10 mg/kg/den raloxifen během léčby přerušil
estrinní cykly, ale neopozdil páření po skončení léčby a jen okrajově snížil množství mláďat, zvýšil
délku gestace a pozměnil načasování událostí v neonatálním rozvoji. Při podání během preimplantační
periody raloxifen opozdil a porušil implantaci embrya, což vyústilo v prodlouženou gestaci a nižší
počet mláďat, ale vývoj potomků do odstavení nebyl ovlivněn. Studie teratogenity probíhaly na
králících a potkanech. U králíků byly pozorovány potraty a malý výskyt ventrikulárních septálních
defektů vlnitá žebra a kavitace ledvin Raloxifen je účinný antiestrogen na dělohu potkana a zabraňuje růstu estrogen-dependentních tumorů
mléčné žlázy u potkanů a myší.