Everolimus pharmagen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-(mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí
aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný
15




inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců trvající adjuvantní hormonální terapií před recidivou
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V
době finální analýzy OS byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne).
Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový paramert byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.


Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Everolimusa 
n=485
Placeboa n=239 Poměr rizik pⴀhodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení vyšetřujícím 7,8
(6,9 až 8,5)
3,2
(2,8 až 4,1)
0,45
(0,38 až 0,54)
<0,0001
Nezávislé radiologické hodnocení 11,0
(9,7 až 15,0)
4,1
(2,9 až 5,6)
0,38
(0,31 až 0,48)
<0,0001
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,0
(28,0 – 34,6)
26,6
(22,6 – 33,1)
0,89
(0,73 – 1,10)
0,1426
Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
16




Výskyt objektivní odpovědi戀  
†
12,6%  
(9,8 až 15,9)  
1,7%  
(0,5 až 4,2)  港愀搀  <0,0001e

Výskyt klinického prospěchu挀  51,3% (46,až 55,9)  
26,4% (20,až 32,4)  港愀搀  <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze
permutačního testu dle Cochran-$UPLWDJH

Obrázek 1- BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)




Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
17




napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR,
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro
přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.
Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103)
nebo kapecitabin (1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní
cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7) v
rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 -
177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


















Cenzorovaná období Everolimus/Exemestane (n/N=80/104)
Everolimus (n/N=74/103)
Everolimus
PPočet pacientů v riziku Doba (týdny)
Poměr rizik = 0.74
90% CI [0.57;0.97]

Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus/Exemestane: 36.57 [28.71;42.29] týdnů Everolimus: 29.43 [24.00;31.29] týdnů
18




U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s
kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala
statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením
mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45;
p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými
pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru
mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s
placebem, mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití (OS).

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do
studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající
placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k
placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=207
Placebo
n=203
Poměr rizik
(95% CI)
pⴀ 
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,04
(8,41; 13,86)
4,60
(3,06; 5,39)
0,35  
(0,27; 0,45)
<0,0001  
19




Nezávislé radiologické
hodnocení
13,67  
(11,17; 18,79)  
㔬㘸  
(5,39; 8,31)  
0,38  
(0,28; 0,51)  
<0,0001  
Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)    
䴀攀摩渠挀攀氀欀潶⁤漀批  
přežití  
㐴ⰰ(一) 
(35,61; 51,75)
37,68  
(29,14; 45,77)
0,94
(0,73; 1,20)
0,300  

Obrázek 3 RADIANT-3 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(radiologické hodnocení zkoušejícím)







Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2)
nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Počet pacientů v riziku        
Everolimus 207 189 153  ᄁ㘠 ᄀ㐠 㠀〠 㐀㤠 36  (ᄀ)㠠 (ᄀ)ㄠ ㄀〠 㘠 (一) 〠 〠 〠 
Placebo 203  ᄀ㜠 㤀㠠 㔀㤠 㔀(一) (ᄀ)㐠 ㄀㘠 㜠 㐠 3  (一) ㄠ ㄠ ㄠ ㄠ 〠 
  
20




Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického
posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly
nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu
(WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly
celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bílé rasy, předchozí léčba
somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS
analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4).


Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace  Everolimus
n=205  
 Placebo
n=97  
Poměr rizik
(95% CI)  
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)     
一敺椀獬爀愀搀椀漀氀漀最椀捫 
桯摮潣攀滭  
ᄀⰰㄠ 
(9,2-13,3)
3,91  
(3,6-7,4)
0,48
(0,35-0,67)
<0,001  
Radiologické hodnocení
zkoušejícím  
14,39  
(11,24ⴀ17,97)  
 㔬㐵  
(3,71ⴀ7,39)  
〬㐰  
(0,29ⴀ0,55)  
<0,001  
愀 Jednostranná p-hodnota ze stratifikovaného 氀潧ⴀ
爀愀湫⁴攀猀琀甀























21




Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)




0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Doba(měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1

V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).






















22




Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95%
CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
(HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G
(HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).


Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory
tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinib, sorafenib nebo
sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti
23




byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do
skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v
otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85],
78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní
(rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí
(viz tabulka 7 a obrázek 6).


Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everolimus
n=277
Placebo n=139 Poměr rizik
(95%CI)
phodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)  

Primární analýza   
Všichni (zaslepená,
nezávislá centrální
hodnotící komise)
416  4,9  
(4,0-5,5)
1,9  
(1,8-1,9)
0,33  
(0,25-0,43)
<0,0001a  
Podpůrná/analýza sensitivity   
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)  
416  5,5  
(4,6-5,8)  
1,9  
(1,8-2,2)  
0,32  
(0,25-0,41)  
<0,0001a  
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko  120  5,8  
(4,0-7,4)
1,9  
(1,9-2,8)
0,31  
(0,19-0,50)
<0,0001  
Střední riziko  235  4,5  
(3,8-5,5)  
1,8  
(1,8-1,9)  
0,32  
(0,22-0,44)  
<0,0001  
Vysoké riziko 61  3,6  
(1,9-4,6)  
1,8  
(1,8-3,6)  
0,44  
(0,22-0,85)  
0,007  
a Rozvrstvený log-rank test   

24





Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola





Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval
spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi
onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s
léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby
everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo
méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen
žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s
Poměr rizik = 0,33 95 % CI [0,25; 0,43]

Kaplan - Meier mediány
Everolimus: 4, měsíce Placebo: 1, měsíce
Log - rank hodnota p = <0,
Cenzorovaná období
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Doba ( měsíce )
Počet pacientů dosud v riziku
Doba (měsíce) Everolimus
Placebo

25




profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s
výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod
4.2).