Etruzil Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno proti
hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129±20,3 nmol/l nalačno proti 98,7±18,6 nmol/l po jídle),
ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován
za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezeno v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto nízké. Letrozol je
rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state)
je asi 1,87±0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (CLm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně
pomalá. Do metabolizace letrozolu na tento metabolit jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2Acytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako
přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během
dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo
88,2±7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8±0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči
detekováno 84,7±7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě
glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu (steady state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace
v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou
1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom
podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky
2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že
nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Stránka 15 z Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování (0,až 5,0 mg denně)

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacientky
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24hodinový clearance
kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém
podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv letrozolu na poškození funkce
ledvin byly provedeny kovariantní analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie
AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min;
rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi
plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BCve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr
nebo poškození ledvinných funkcí.
Proto není pro pacienty s poškozením ledvinných funkcí vyžadovaná úprava dávky (CLcr
≥10 ml/min). Pro pacienty se závažným poškozením ledvinných funkcí (CLcr <10 ml/min) je
dostupné pouze omezené množství informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh B) o 37 % vyšší než u
zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy funkce. Ve studii
porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u osmi mužů s jaterní
cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota
AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se
závažnou poruchou funkce jater podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu u
jednotlivých pacientů.