Estrofem Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos
převažuje nad riziky.

Vzhledem k tomu, že s léčbou žen s předčasnou menopauzou (v důsledku selhání vaječníků nebo
operace) jsou zkušenosti omezené, jsou důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné
menopauzy hormonální substituční terapií také omezené. V důsledku nízkého absolutního rizika u
mladších žen může být však poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných
údajů, kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky
během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno
seznámit s tím, jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina
prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, mají být
prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních
klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Estrofem projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

– Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
– Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz dále)
– Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. dědičnost rakoviny prsu 1.
stupně
– Hypertenze
– Jaterní poruchy (např. adenom jater)
– Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
– Cholelitiáza
– Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
– Systémový lupus erythematosus
– V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
– Epilepsie
– Astma
– Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

– Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
– Výrazné zvýšení krevního tlaku
– Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
– Těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu
podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících
samotné estrogeny je 2 až 12krát vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v závislosti na
délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat
nejméně 10 let.

Přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní cyklu u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

U žen s intaktní dělohou může v prvních měsících léčby docházet ke krvácení a špinění. Pokud se
krvácení nebo špinění projeví po určitém období léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba
zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena
endometriální maligní neoplazie.

Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště
v případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, se tudíž doporučuje kombinovat substituční terapii
estrogenem s progestageny.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou
estrogen-progestagenovou HST nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko
je závislé na délce léčby HST.

Ve studii Women ́s Health Initiative (WHI) nebyl pozorován nárůst rizika rakoviny prsu u žen po
hysterektomii, užívajících samotnou estrogenovou HST. Observační studie většinou hlásily malý
nárůst rizika diagnostikování rakoviny prsu, které je nižší než riziko pozorované u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HST (viz bod 4.8).

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po cca 3 (1-4)
letech léčby (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšují denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u
žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní
tromboembolie, tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových
případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno přechodné vysazení HST 4 až 6 týdnů před operací. Léčba by
neměla být obnovena, dokud žena není opět zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším věku
u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty. Je-li
identifikován trobmofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přípravkem Estrofem přerušit.
Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou
možného příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou,
dýchavičnost).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu samotnými
estrogenovými přípravky. Data z randomizovaných kontrolovaných studií neuvádějí zvýšené riziko
CAD u žen po hysterektomii, které užívají léčbu samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až
1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem
či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové
příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST
zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí
mají být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly
k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně)
nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních
hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného Tjsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který
váže kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek
zvýšení hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace
volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny
dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku předpokládané
demence u žen, které začaly s léčbou kontinuální kombinovanou HST či HST samotným estrogenem po
65. roku života.

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek Estrofem obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.