sp.zn.suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ESTRAHEXAL 50 mikrogramů/24 h transdermální náplast
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Estradiolum hemihydricum 4,13 mg (odpovídá estradiolum 4 mg) v jedné náplasti
(transdermálním terapeutickém systému) rozměru 20 cm2, za 24 hodin se uvolní mikrogramů estradiolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Transdermální náplast.
Popis přípravku: oválná průsvitná vícevrstevná náplast složená z bezbarvé ochranné folie,
z adhezívní vrstvy obsahující účinnou látku (účinná plocha 20 cm2) a z průhledné lesklé
snadno snímatelné obdélníkové folie (polyester/silikon o rozměru 52x62 mm) s bílým
potiskem (název přípravku a logo firmy Hexal).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
ESTRAHEXAL je určen k léčbě klimakterických obtíží vyplývajících z nedostatku estrogenů
u postmenopauzálních žen a k léčbě obtíží z vyhasnutí ovariálních funkcí. Má tyto indikace:
Substituce deficitu estrogenů:
- Obtíže v průběhu klimakteria po přirozené anebo arteficiální menopauze.
- Profylaxe a terapie involučních změn orgánů urogenitálního systému.
- Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích
fraktur, které netolerují jiné léčivé přípravky určené pro léčbu osteoporózy nebo u kterých
jsou tyto přípravky kontraindikovány.
Zkušenosti s léčbou u žen starších 65 let jsou omezeny.
4.2 Dávkování a způsob podání
Substituce deficitu estrogenů:
Při substituci deficitu estrogenů se náplasti s estradiolem přikládají 2x týdně, tj. nová náplast
se přiloží střídavě vždy za 3 a 4 dny.
V dalším průběhu léčby se dávkování individuálně upraví podle potřeby.
Pacientky, u nichž se po začáteční dávce 4 mg estradiolu v transdermálním systému,
podávaném po dobu 2 cyklů, objevily projevy předávkování (např. pocit napětí v prsech, fluor
vaginalis, abnormální krvácení, retence vody anebo flatulence), je třeba dále léčit náplastí s
nižší dávkou (2 mg) estradiolu.
Jestliže naopak používání přípravku ESTAHEXAL nestačí do 2 - 3 týdnů potlačit příznaky
deficitu estradiolu, je třeba přejít na náplast s vyšším dávkováním (8 mg).
K zahájení a pokračování terapie postmenopauzálních symptomů má být použita nejnižší
účinná dávka po co nejkratší období (viz bod 4.4).
Profylaxe a zpomalení rozvoje osteoporózy vyvolané deficitem estrogenů:
Náplasti s estradiolem se přikládají 2x týdně, tj. nová náplast se přiloží střídavě vždy za 3 a dny.
Terapie se má zahájit přípravkem ESTRAHEXAL 50 mikrogramů (4 mg); k úpravě
dávkování je možné užít ostatní síly přípravku ESTRAHEXAL.
Způsob podání
1. Jednotlivé náplasti jsou baleny zvlášť. Těsně před aplikací se ochranná obálka jedné
jednotlivé náplasti natrhne na jednom z míst, označených u dvou rohů obálky, a opatrně se
odtrhne okraj obálky; náplast se vyjme z obalu opatrně tak, aby se nepoškodila.
2. Náplast se opatrně ohýbá v perforovaném zářezu opakovaně sem a tam tak dlouho, až se
většina krycí folie podle zářezu oddělí od lepící plochy vlastní eliptické náplasti. Tato část
krycí folie se uchopí za jeden z okrajových hrotů, který se při ohýbání uvolnil, a tato část
krycí folie se z náplasti stáhne.
3. Uvolněná část lepivé plochy náplasti se přiloží na zdravé a dobře očištěné místo na kůži
zadní plochy hýždí.
4. Zbývající dosud překrytá část náplasti se lehce nadzvedne a opatrně se odstraní zbývající
část krycí folie; náplast se pak přilepí celou plochou na kůži.
5. Bezprostředně po nalepení se celá plocha náplasti asi 10 sekund pevně přitlačuje plochou
rukou na kůži.
6. Při každé další aplikaci se volí nové, dosud nepoužité místo na kůži. Náplast se nesmí
aplikovat na prsy.
Náplast je třeba chránit před přímým slunečním světlem.
Při manipulaci je třeba vyhnout se dotyku s lepící plochou.
Bezprostředně před nalepením se na příslušné místo kůže nesmí nanášet mast.
Správně přiložená náplast zůstává pevně přilepená také při koupání, sprchování a různých
typech tělesné aktivity. Pokud by se při koupeli v horké vodě nebo v sauně transdermální
náplast odlepila, je třeba použít novou náplast, odlepená náplast se znovu nepřilepuje.
Trvání terapie
Přípravek ESTRAHEXAL se obvykle podává cyklicky, tj. po dobu 3 týdnů, po kterých
následuje 1 týden bez terapie.
Kontinuální necyklická terapie přichází v úvahu u žen po hysterektomii anebo u pacientek, u
nichž se v období bez terapie objevují intenzívní příznaky nedostatku estrogenů.
U žen s intaktní dělohou musí být léčba doplněna současným podáváním gestagenu obvykle
alespoň 12-14 dnů každého 28denního cyklu, aby se zabránilo vzniku hyperplazie endometria
vyvolané estrogeny (viz bod 4.4).
Při cyklické terapii to znamená, že se 3 náplasti podávají bez aplikace gestagenu, další náplasti s každodenním podáváním gestagenu. Jeden další týden zůstává pacientka bez
terapie.
Ženám po hysterektomii se nedoporučuje podávat gestagen s výjimkou žen s předchozí
diagnózou endometriózy.
4.3 Kontraindikace
- ESTRAHEXAL nesmějí používat ženy za kterékoli z těchto situací:
- Prokázaný nebo suspektní karcinom prsu nebo karcinom prsu v anamnéze
- Prokázané nebo suspektní estrogen-dependentní neoplazie (např. karcinom endometria)
- Nediagnostikované genitální krvácení
- Neléčená hyperplazie endometria
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu,
viz bod 4.4.)
- Arteriální tromboembolické onemocnění současné nebo v nedávné době (např. angina
pectoris, infarkt myokardu)
- Jaterní onemocnění akutní nebo v anamnéze, pokud nedošlo k úpravě jaterních funkcí do
normálních hodnot
- Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v
přípravku
- Porfyrie
- Zjištěné nebo suspektní těhotenství
- Období kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění
Osteoporóza
Hormonální substituční terapie (HRT) má být zahájena pouze k léčbě menopauzálních
příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je vhodné alespoň
jednou za rok pečlivě zvážit poměr riziko/přínos a v léčbě HRT se má pokračovat pouze
tehdy, pokud přínos převažuje nad rizikem.
Důkazy týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/kontroly
• Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje odebrat kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Tělesné vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit
touto anamnézou, kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby
jsou vhodné pravidelné prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně.
Ženy mají být poučeny o tom, že jakékoliv změny prsou by okamžitě měly hlásit
svému lékaři (viz “karcinom prsu“ níže). Pravidelná vyšetření, včetně vhodných
zobrazovacích metod, např. mamografie mají být prováděna v souladu se současnými
platnými screeningovými programy a dle individuálních potřeb pacientky.
Stavy vyžadující dohled
• Pacientka má být pod přísným dohledem, pokud se u ní vyskytuje, v minulosti vyskytl
či zhoršil v těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě některý z níže uvedených
stavů. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu objevit či být zhoršeny
během léčby přípravkem ESTRAHEXAL. Jsou to především:
o leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
o rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
o rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. výskyt nádorů prsu v
rodině
o hypertenze
o onemocnění jater (např. adenom)
o diabetes mellitus s poškozením cév či bez něho
o cholelitiáza
o migréna či (silné) bolesti hlavy
o systémový lupus erythematodes
o hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže);
o epilepsie
o astma
o otoskleróza
Důvody pro okamžité přerušení léčby
Léčba má být přerušena, pokud je zjištěna jakákoliv kontraindikace a v některém z
následujících případů:
o žloutenka či zhoršení jaterních funkcí
o významné zvýšení krevního tlaku
o nově vzniklá migrenózní bolest hlavy
o těhotenství
Kontaktní senzitizace
Je známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažná reakce
přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula
senzitizace vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se
může vážná reakce hypersenzitivity vyvinout.
Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedém
Po uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se
vyvinuly kdykoliv v průběhu terapie přípravkem EXTRAHEXAL a vyžadovaly lékařské
zásahy. Byly zaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a
obličeje), dýchací cesty (respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha,
zvracení). V postmarketingovém použití přípravku ESTRAHEXAL došlo k angioedému
postihujícímu oko/víčka, obličej, hltan, hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty),
s anebo bez kopřivky, který vyžadoval lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk,
hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě
přípravkem ESTRAHEXAL vyvinul angioedém, nemá být ESTRAHEXAL znovu podáván.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.
Kardiovaskulární onemocnění
HRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Rozsáhlé klinické studie (Women ́s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement
Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto
studiích.
Studie WHI (Women ́s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie
provedené buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného
ekvinního estrogenu (CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování
v průměru 5,2 roků anebo s perorálním podáváním CEE při průměrné době sledování 6,roků. Při kombinovaném kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI
bylo absolutní zvýšení rizika postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10.pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI
pouze s estrogenem použití CEE samotného neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u
žen po menopauze.
Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve
studii s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-
acetátu (MPA) přibylo 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených
HRT, a relativní riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE
bylo 12 případů navíc na 10 000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní
riziko bylo 1,39.
Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická
studie s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen
s prokázaným postižením srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním
roce užívání a žádný prospěch pro kardiovaskulární situaci později.
Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko
kardiovaskulární morbidity nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných
transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje,
které by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití
transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.
Venózní trombózy a tromboembolie
Podávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno
s vyšším rizikem vývoje venózních trombóz a tromboembolií (venous thromboembolism,
VTE), např. trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8.).
Některé randomizované studie (např. WHI se samotným estrogenem, WHI s kombinovanou
HRT, HERS) a epidemiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u
osob léčených proti neléčeným.
Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala
zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10.pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 2,13.
Zvýšení rizika bylo nalezeno pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u
těch, které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech
užívání ve srovnání s léty pozdějšími.
U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu
pětiletého období je zhruba 3 na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1 000 žen ve věku až 69 let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší
přibližně o 2 až 6 navíc na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1 000 že ve věku
60 až 69 let.
Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou
při předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který
není uveden v bodě 4.3 Kontraindikace.
Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní
nebo rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného již v mladém věku může svědčit
pro genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus
(SLE). Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu
varikózních žil pro VTE.
V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilní
predispozice. U žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za
kontraindikované.
Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo
posttraumatickým chirurgickým výkonem nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je
třeba věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po
chirurgickém výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné
přerušení HRT 4 až 6 týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit,
dokud žena není plně mobilní.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), přípravek
ESTRAHEXAL může být podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru rizika a přínosu.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné
embolické příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).
Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii
přerušit.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem, a to v závislosti na
délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
o Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT.
Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz
bod 4.8).
Léčba samotným estrogenem
o V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z
observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu
prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace
estrogen-progestagen (viz bod 4.8.).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu
času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání
HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění),
že absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.pacientoroků (38 proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.
V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných
devadesátých létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT
neužívaly, zhruba 45 na 1 000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u
karcinomu prsu diagnostikovaných na 1 000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až
70 rokem, a užívaly ji po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.
Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi
45 až 65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.
Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám
v průběhu zhruba 5 let.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu
mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované
klinické studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo
kombinovanými estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by
umožňovaly uzavřít, že četnost karcinomu prsu je odlišná při použití transdermálního
terapeutického systému ESTRAHEXAL.
Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je
třeba provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými
postupy a upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.
Karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se
estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu
endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do
dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce
léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8.). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu
minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které
neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující
samotný estrogen.
Pro perorální dávky estradiolu >2 mg, konjugovaných koňských estrogenů >0,625 mg a
náplastí >50 μg/den nebyla endometriální bezpečnost po přidání progestagenů prokázána.
Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení
z průniku a špinění vyskytne později, či pokud krvácení přetrvává po vysazení léčby, měla by
být objasněna příčina. To může vyžadovat provedení endometriální biopsie k vyloučení
malignity endometria.
Samostatná estrogenní stimulace může vést k premaligní či maligní transformaci ve
zbytkových ložiscích endometriózy. Proto je vhodné zvážit přidání gestagenové složky k
estrogenové terapii u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy a u kterých
jsou přítomna zbytková ložiska.
Karcinom ovaria
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu
ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-
progestagen Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může
být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Demence
V randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women ́s Health
Iniative Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného
věku 71 let), léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně
zvýšené riziko pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti
vývoje demence u žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10 000 pacientoroků (proti 22), relativní riziko bylo 2,05.
V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem
samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5, 2letém
sledování bylo 12 případů navíc na 10 000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a
relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnosti (p = 0,18) ve
srovnání s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není
známo, zda tyto nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.
Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě
estrogenové anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného
vzniku demence. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost
demence je odlišná při použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.
Onemocnění věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem
a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem:
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT
mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na
věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se
zvyšuje.
Hepatitida C:
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější
zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen,
které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících
přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin
ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo
bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Samotný estrogen:
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u
žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
Cévní mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s
1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u
žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8.).
Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou
anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz bod 4.Kontraindikace, a výše).
Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.
Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se
má podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např.
endometrióza).
Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná
někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.
Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.
Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL
V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se
upraví podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých
intervalech pečlivě hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky
hodnotit potřebu HRT.
Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např.
v průběhu těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo
endometrióza, tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo
jater (např. jaterní adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza,
migréna nebo silné bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria,
epilepsie, astma, otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a
pruritus.
Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby
estrogeny.
Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je
nutné znova zhodnotit přínos a riziko HRT.
Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální
dysfunkcí pečlivě monitorovat.
V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriacylglycerolemií, protože u této
skupiny pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého
vzestupu plazmatických triacylglycerolů vedoucí k pankreatitidě.
Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného
estradiolu nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie
monitorovat, pokud nebudou k dispozici další informace.
Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba
pravidelně monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční
terapii hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen.
Estrogeny zvyšují množství thyroidálních transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení
celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným
proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T(radioimunoesejí). Vychytávání volného T3 na pryskyřici se snižuje, což odráží zvýšenou
hladinu TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných
transportních proteinů mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící
pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a
pohlavních steroidů. Volné či biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny
jiných plazmatických bílkovin mohou být též zvýšeny (angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).
Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce,
významné zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství,
anebo situace popsané v bodě 4.3 Kontraindikace.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus estrogenů a gestagenů může zvýšit současné užívání látek, které indukují
metabolizující enzymy, zejména enzymy systému cytochromu P450; jde např. o antiepileptika
(např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), meprobamát, fenylbutazon a některé látky
používané proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Opatrnosti je zapotřebí u žen, které užívají buď inhibitory proteázy (např. ritonavir a
nelfinavir), o nichž je známo, že silně inhibují enzymy systému cytochromu P450, anebo
naopak látky, které zvyšují účinky současně podávaných steroidních hormonů.
Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou urychlit
dekompozici estrogenu a gestagenu.
Klinicky může urychlení metabolismu estrogenů a gestagenů vyvolat snížení jejich účinnosti
a změny profilu děložního krvácení.
Při transdermálním podávání HRT se obchází first pass effect v játrech, a proto mohou být
transdermálně aplikované estrogeny méně ovlivněny enzymovými induktory než perorálně
aplikované hormony.
Estrogenová terapie může pozměnit výsledky některých laboratorních testů, např. test
tolerance glukózy nebo test funkce štítné žlázy.
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení
hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které
užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy,
které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné
typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
4.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
ESTRAHEXAL se v těhotenství podávat nesmí. Při aplikaci těhotné ženě mohou estrogeny
vyvolat poškození plodu. Pokud žena otěhotní v době podávání přípravku ESTRAHEXAL,
terapie má být okamžitě přerušena.
Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií relevantních pro neúmyslnou
expozici plodu estrogenům nenaznačují teratogenní nebo fetotoxický efekt.
Kojení
ESTRAHEXAL se v období kojení podávat nesmí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a hlášené na základě postmarketingových
zkušeností jsou uvedeny v souladu se systémem MEDRA. V každé třídě orgánového systému
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, od nejčastějších sestupně k nejméně
častým. V každé skupině frekvencí jsou pak nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle
závažnosti. Dále je pro jednotlivé skupiny frekvencí uvedena charakteristika podle této
konvence (CIOMS III):
Velmi časté ( ≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Závažné nežádoucí účinky spojené s používání hormonální substituční terapie jsou též
uvedeny v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny u uživatelek hormonální
substituční terapie (HRT) dle tříd orgánových systémů dle MedDRA.
Třídy orgánových
systémů
Časté
(> 1/100, <
1/10)
Méně
časté
(> 1/1000,
< 1/100)
Vzácné
(< 1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Karcinom
prsu
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenz
itivní
reakce
Anafylaktoid
ní reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšení či
snížení
tělesné
hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Deprese Úzkost,
snížení libida
nebo zvýšení
libida
Nervozita,
afektivní
labilita
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Migréna
Poruchy oka Poruchy
zraku
Nesnášenlivost
kontaktních
čoček
Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy
Embolie,
hypertenze,
žilní varixy
(včetně
exacerbací)
Gastrointestinální
poruchy
Bolest
břicha,
nauzea,
abdominální
distenze
Dyspepsie Nadýmání,
zvracení
Abnormální
hodnoty
jaterních
testů,
cholestatická
žloutenka
Cholelitiáza,
průjem,
poruchy
žlučníku
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
svědění
Erythema
nodosum,
kopřivka
Hirsutismus,
akné
Kontaktní
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
generalizova
ný pruritus,
generalizovas
ný exantém
Alopecie,
chloasma
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalové křeče Bolesti
končetin
Bolesti
v zádech
Poruchy
reprodukčního
systému a prsou
Děložní/vag
inální
krvácení
včetně
špinění
Bolest
prsou,
citlivost
prsou
Dysmenorea,
vaginální
výtok,
syndrom
připomínající
premenstruační
syndrom
Zvětšení prsů
Hyperplazie
endometria,
leiomyom
uteru
Celkové poruchy
a lokální reakce
po podání
Reakce
v místě
aplikac
e
Edém Únava, zvýšení
nebo snížení
tělesné
hmotnosti
K popisu některých reakcí se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma a
související stavy.
(1)
Riziko karcinomu prsu
o U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu
přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu
prsu.
o Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
o Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4.).
o Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší
metaanalýzy prospektivních epidemiologickéých studií.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI (kg/m2)
Věk při
zahájení
HRT(roky
)
Incidence na 1000 žen,
které nikdy neužívaly,
v pětiletém období HRT
(50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
po pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8, * Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že se profil incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých
zemích EU, bude se také počet dodatečných případů karcinomu prsu úměrně lišit.
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)
Věk při zahájení
HRT (roky)
Incidence na žen, které nikdy
neužívaly HRT, v
desetiletém období
Poměr rizik Další případy na
1000 žen, které
užívaly HRT po
destiletém období
(50-59 let)*
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagene
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Vzhledem k tomu, že se profil incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých
zemích EU, bude se také počet dodatečných případů karcinomu prsu úměrně lišit.
Americká studie WHI – Dodatečné riziko vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na 1000 žen,
které
užívaly HRT v pětiletém
období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 - 0)* estrogen + progestogen (CEE+MPA) §
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0 - 9)
*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.
§ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo
patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než
u žen, které HRT neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají
HRT.
U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože
zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4.). V závislosti na délce užívání samotného
estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických
studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve
věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém
cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či
kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria
(RR 1,0 (0,8-1,2)).
Riziko karcinomu ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je
spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií.
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají
HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43,
95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá
přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají,
bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního
tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové
příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4.). Výsledky
studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:
Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2.3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
*4 Studie u žen bez dělohy.
Riziko choroby věnčitých tepen:
o Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT
obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4.).
Riziko ischemické mozkové příhody:
o Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s
1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko
hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
o Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko
do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen
užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.
Kombinované studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při
pětiletém užívání.
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve skupině
užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
V souvislosti s některými postupy kombinované terapie estrogenem a gestagenem byly
hlášeny další nežádoucí účinky:
- Benigní i maligní estrogen-dependentní novotvary, např. karcinom endometria
- Venózní trombózy a embolie, např. trombóza hlubokých žil dolní končetiny nebo
pánevních žil a plicní embolie
- Mozková cévní příhoda
- Infarkt myokardu
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4.)
- Suché oči
- Změny složení slz
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
- Onemocnění žlučníku
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Studie akutní toxicity nenaznačují riziko akutních nežádoucích účinků v případě neúmyslného
užití více denních terapeutických dávek.
Předávkování je u transdermální aplikace nepravděpodobné. U některých žen se může
vyskytnout nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Specifické antidotum neexistuje a léčba má
být symptomatická. Náplast(i) je třeba sejmout.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: estrogeny, přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné,
estradiol
ATC kód: G03CA03.
Estradiol je nejúčinnější přirozený estrogen. Vytváří se ve zrajícím folikulu v ovariu, corpus
luteum, v placentě, ale také v testes i v jiných orgánech (např. v játrech) a tkáních (např.
tukové tkáni).
Jeho podáním se kompenzuje klesající produkce estrogenu u žen v postmenopauze a mírní se
tak nepříjemné projevy postmenopauzy.
Estradiol má veškeré typické estrogenní účinky na cílové orgány a na metabolismus.
Vyvolává proliferaci endometria, stimuluje růst myometria a rozšiřuje branku děložního
hrdla. Stimuluje tvorbu a sekreci cervikálního hlenu, snižuje jeho viskozitu a zvyšuje jeho
vláčnost. Estradiol podporuje proliferaci epitelu vaginy, uretry a močového měchýře.
V mléčných žlázách estradiol stimuluje růst žlázové tkáně i vývodů.
Estrogen zvyšuje proliferaci buněk epidermis, syntézu kolagenu a hyaluronové kyseliny i
elasticitu kůže a pojiva. Protože tlumí funkci osteoklastů a protože zlepšuje retenci i resorpci
vápníku, inhibuje dekompozici kostí, vyvolanou nedostatkem estrogenů.
Estradiol zvyšuje retenci extracelulárního natria i vody.
Zejména po perorálním podávání estradiol zvyšuje syntézu proteinů v játrech - např. syntézu
různých koagulačních faktorů a faktorů fibrinolýzy, angiotensinogenu, globulinů pro vazbu
hormonů.
- Zmírnění příznaků deficitu estrogenu
Ke zmírnění příznaků deficitu estrogenu dochází během počátečních týdnů léčby.
- Prevence osteoporózy
Estrogeny zabraňují úbytku kostní hmoty v důsledku menopauzy nebo po ovarektomii.
Deficit estrogenů v menopauze je spojen se zvýšeným kostním metabolismem a úbytkem
kostní hmoty. Účinek estrogenů na kostní minerální denzitu je závislý na dávce.
Ochrana je efektivní v době trvání léčby. Po vysazení HRT je úbytek kostní hmoty
podobný jako u neléčených žen.
Data WHI studie a metaanalýz ukazují, že užívání HRT (včetně kombinované) převážně
zdravými ženami snižuje riziko zlomenin kyčlí, obratlů a dalších osteoporotických
zlomenin. HRT může také předcházet zlomeninám u žen s nízkou kostní denzitou a/nebo
prokázanou osteoporózou, ale průkaz je velmi omezený.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při použití transdermálního terapeutického systému je zaručen plynulý kontrolovaný přívod
malých dávek estradiolu, přičemž se estrogenem nezaplavují střeva ani játra. Nebylo zjištěno
ovlivnění jaterních proteinů jako např. angiotensinogenu, koagulačních faktorů (fibrinogenu),
degradačních produktů fibrinogenu, antitrombinu III ani globulinů vážících pohlavní
hormony, tyroxin nebo kortisol. Také metabolická přeměna estradiolu na estron anebo
konjugované sloučeniny zůstává ve fyziologických mezích. Tak se poměr koncentrací
estradiolu ke koncentracím estronu z hodnot 0,2 - 0,5 zvýší na přibližně 1, tj. dosáhne hodnot
zjištěných u žen s normální funkcí ovarií před menopauzou.
Oproti situaci po transdermálním podání se perorálně podané estrogeny již v průběhu první
pasáže játry přemění z největší části na estron a jeho konjugované produkty, takže poměr
koncentrací estradiol:estron poklesne hluboko pod jednu a aktuální koncentrace estronu se
nefyziologicky zvýší.
Po aplikaci náplasti transdermálního přípravku ESTRAHEXAL se denně do kůže uvolní
průměrně 50 mikrogramů estradiolu. Díky speciálnímu způsobu parenterální aplikace stačí
tato minimální množství aktivní látky k tomu, aby dosáhla již po 4 až 6 hodinách fyziologické
koncentrace estradiolu v séru.
Po opakované aplikaci je dosaženo maximální koncentrace průměrně 56 pikog/ml. Průměrná
koncentrace estradiolu v plazmě je 37 pikog/ml a je překračována v průměru po dobu hodin v 96hodinovém cyklu.
Koncentrace estradiolu tak dosahují hodnot, srovnatelných s hodnotami v časném až středním
období folikulární fáze u žen reprodukčního věku.
Při pravidelné výměně náplastí se koncentrace estradiolu v séru udržují na vyrovnané výši,
přestože poločas účinné látky je přibližně 1 hodina; to znamená, že se hodnoty udržují v
rozsahu uvedeném výše. Po odstranění náplasti systému se koncentrace estradiolu sníží na
původní bazální hodnoty již v průběhu 24 hodin.
Tabulka 2 udává hodnoty získané v klinické studii r. 1994, kdy 36 pacientkám po menopauze
se aplikovaly náplasti transdermálního terapeutického systému s 4 mg estradiolu. Ženy měly
po 3 dny přiložen první terapeutický systém; ten byl vyměněn za druhý a nyní byly hladiny
estradiolu v krvi sledovány po dobu 96 hodin, tj. po dosažení rovnovážného stavu.
___________________________________________________________________________
Tab. 2. Farmakokinetické parametry v průběhu 96 h po aplikaci přípravku
ESTRAHEXAL, podaného za 96 h po aplikaci první dávky.
Cmaxx [pikog/ml] 47,9 ± 33,(max. koncentrace v plasmě)
tmax [h] 26,15 ± 17,(čas dosažení tmax)
AUC0-tx [pikog/ml*h] 2850 ± (plocha pod křivkou koncentrace-čas)
TFx 0,78 ± 0,(fluktuace vrchol-důl koncentrací)
Jsou uvedeny průměry ± směrodatné odchylky.
x hodnoty jsou upraveny; ukazují pouze zvýšení nad základní výchozí koncentraci estradiolu.
Estradiol se metabolizuje ve střevě a zejména v játrech, plazmatická clearance dosahuje
hodnot 650 až 900 litrů/den/m2. Hlavní metabolity jsou estron, estriol a jejich konjugáty s
kyselinou sírovou a glukuronovou. Metabolity jsou mnohem méně účinné než výchozí
estradiol.
Metabolity estrogenu mají enterohepatální cirkulaci. Vylučují se převážně močí ve formě
glukuronidu a síranu. V průběhu terapie je exkrece metabolitů pravidelně zvýšena (dosahuje
hodnot až 2,0 - 2,5 mikrogramu metabolitu na 1 g vyloučeného kreatininu). Do 2 až 3 dnů po
odstranění náplasti hodnoty vylučovaných metabolitů poklesnou až na výchozí hodnotu 0,mikrogramů na 1 g vyloučeného kreatininu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
Výsledky toxikologických studií z pokusů na zvířatech nejsou k dispozici. Pro výrazné
mezidruhové rozdíly u zvířat i pro rozdílné vztahy k situaci u člověka mají experimentální
data právě v této oblasti velmi omezený prediktivní význam pro hodnocení aplikace přípravku
ženám
Lokální snášenlivost
Senzibilizace a subchronická snášenlivost se sledovala za použití vysokodávkového
terapeutického systému, obsahujícího 8 mg estradiolu. Na morčatech nebyly zjištěny známky
senzibilizace.
Při subchronickém 28denním sledování snášenlivosti přípravku u králíků s přikládáním
náplasti na intaktní anebo skarifikovanou kožní oblast vyvolala náplast s estradiolem stejně
jako náplast bez obsahu účinné látky podráždění kůže, a to nejdříve po 11 dnech aplikace. U
člověka takové podráždění neočekáváme, pokud se náplast aplikuje doporučeným způsobem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam všech pomocných látek
Akrylátový kopolymer, pegoterát, tokoferol alfa D.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 oC. Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Obal:
Každá náplast v zataveném sáčku (papír/PE/Al/PE), krabička.
Balení:
náplastí, 18 náplastí, 24 náplastí
6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)
Žádné zvláštní požadavky; viz bod 4.2.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG
Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/212/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12.4.Datum posledního prodloužení registrace: 6.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 5.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ESTRAHEXAL 50 mikrogramů/24 h transdermální náplast
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Estradiolum hemihydricum 4,13 mg (odpovídá estradiolum 4 mg) v jedné náplasti
(transdermálním terapeutickém systému) rozměru 20 cm2, za 24 hodin se uvolní mikrogramů estradiolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Transdermální náplast.
Popis přípravku: oválná průsvitná vícevrstevná náplast složená z bezbarvé ochranné folie,
z adhezívní vrstvy obsahující účinnou látku (účinná plocha 20 cm2) a z průhledné lesklé
snadno snímatelné obdélníkové folie (polyester/silikon o rozměru 52x62 mm) s bílým
potiskem (název přípravku a logo firmy Hexal).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
ESTRAHEXAL je určen k léčbě klimakterických obtíží vyplývajících z nedostatku estrogenů
u postmenopauzálních žen a k léčbě obtíží z vyhasnutí ovariálních funkcí. Má tyto indikace:
Substituce deficitu estrogenů:
- Obtíže v průběhu klimakteria po přirozené anebo arteficiální menopauze.
- Profylaxe a terapie involučních změn orgánů urogenitálního systému.
- Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích
fraktur, které netolerují jiné léčivé přípravky určené pro léčbu osteoporózy nebo u kterých
jsou tyto přípravky kontraindikovány.
Zkušenosti s léčbou u žen starších 65 let jsou omezeny.
4.2 Dávkování a způsob podání
Substituce deficitu estrogenů:
Při substituci deficitu estrogenů se náplasti s estradiolem přikládají 2x týdně, tj. nová náplast
se přiloží střídavě vždy za 3 a 4 dny.
V dalším průběhu léčby se dávkování individuálně upraví podle potřeby.
Pacientky, u nichž se po začáteční dávce 4 mg estradiolu v transdermálním systému,
podávaném po dobu 2 cyklů, objevily projevy předávkování (např. pocit napětí v prsech, fluor
vaginalis, abnormální krvácení, retence vody anebo flatulence), je třeba dále léčit náplastí s
nižší dávkou (2 mg) estradiolu.
Jestliže naopak používání přípravku ESTAHEXAL nestačí do 2 - 3 týdnů potlačit příznaky
deficitu estradiolu, je třeba přejít na náplast s vyšším dávkováním (8 mg).
K zahájení a pokračování terapie postmenopauzálních symptomů má být použita nejnižší
účinná dávka po co nejkratší období (viz bod 4.4).
Profylaxe a zpomalení rozvoje osteoporózy vyvolané deficitem estrogenů:
Náplasti s estradiolem se přikládají 2x týdně, tj. nová náplast se přiloží střídavě vždy za 3 a dny.
Terapie se má zahájit přípravkem ESTRAHEXAL 50 mikrogramů (4 mg); k úpravě
dávkování je možné užít ostatní síly přípravku ESTRAHEXAL.
Způsob podání
1. Jednotlivé náplasti jsou baleny zvlášť. Těsně před aplikací se ochranná obálka jedné
jednotlivé náplasti natrhne na jednom z míst, označených u dvou rohů obálky, a opatrně se
odtrhne okraj obálky; náplast se vyjme z obalu opatrně tak, aby se nepoškodila.
2. Náplast se opatrně ohýbá v perforovaném zářezu opakovaně sem a tam tak dlouho, až se
většina krycí folie podle zářezu oddělí od lepící plochy vlastní eliptické náplasti. Tato část
krycí folie se uchopí za jeden z okrajových hrotů, který se při ohýbání uvolnil, a tato část
krycí folie se z náplasti stáhne.
3. Uvolněná část lepivé plochy náplasti se přiloží na zdravé a dobře očištěné místo na kůži
zadní plochy hýždí.
4. Zbývající dosud překrytá část náplasti se lehce nadzvedne a opatrně se odstraní zbývající
část krycí folie; náplast se pak přilepí celou plochou na kůži.
5. Bezprostředně po nalepení se celá plocha náplasti asi 10 sekund pevně přitlačuje plochou
rukou na kůži.
6. Při každé další aplikaci se volí nové, dosud nepoužité místo na kůži. Náplast se nesmí
aplikovat na prsy.
Náplast je třeba chránit před přímým slunečním světlem.
Při manipulaci je třeba vyhnout se dotyku s lepící plochou.
Bezprostředně před nalepením se na příslušné místo kůže nesmí nanášet mast.
Správně přiložená náplast zůstává pevně přilepená také při koupání, sprchování a různých
typech tělesné aktivity. Pokud by se při koupeli v horké vodě nebo v sauně transdermální
náplast odlepila, je třeba použít novou náplast, odlepená náplast se znovu nepřilepuje.
Trvání terapie
Přípravek ESTRAHEXAL se obvykle podává cyklicky, tj. po dobu 3 týdnů, po kterých
následuje 1 týden bez terapie.
Kontinuální necyklická terapie přichází v úvahu u žen po hysterektomii anebo u pacientek, u
nichž se v období bez terapie objevují intenzívní příznaky nedostatku estrogenů.
U žen s intaktní dělohou musí být léčba doplněna současným podáváním gestagenu obvykle
alespoň 12-14 dnů každého 28denního cyklu, aby se zabránilo vzniku hyperplazie endometria
vyvolané estrogeny (viz bod 4.4).
Při cyklické terapii to znamená, že se 3 náplasti podávají bez aplikace gestagenu, další náplasti s každodenním podáváním gestagenu. Jeden další týden zůstává pacientka bez
terapie.
Ženám po hysterektomii se nedoporučuje podávat gestagen s výjimkou žen s předchozí
diagnózou endometriózy.
4.3 Kontraindikace
- ESTRAHEXAL nesmějí používat ženy za kterékoli z těchto situací:
- Prokázaný nebo suspektní karcinom prsu nebo karcinom prsu v anamnéze
- Prokázané nebo suspektní estrogen-dependentní neoplazie (např. karcinom endometria)
- Nediagnostikované genitální krvácení
- Neléčená hyperplazie endometria
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu,
viz bod 4.4.)
- Arteriální tromboembolické onemocnění současné nebo v nedávné době (např. angina
pectoris, infarkt myokardu)
- Jaterní onemocnění akutní nebo v anamnéze, pokud nedošlo k úpravě jaterních funkcí do
normálních hodnot
- Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v
přípravku
- Porfyrie
- Zjištěné nebo suspektní těhotenství
- Období kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění
Osteoporóza
Hormonální substituční terapie (HRT) má být zahájena pouze k léčbě menopauzálních
příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je vhodné alespoň
jednou za rok pečlivě zvážit poměr riziko/přínos a v léčbě HRT se má pokračovat pouze
tehdy, pokud přínos převažuje nad rizikem.
Důkazy týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/kontroly
• Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje odebrat kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Tělesné vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit
touto anamnézou, kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby
jsou vhodné pravidelné prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně.
Ženy mají být poučeny o tom, že jakékoliv změny prsou by okamžitě měly hlásit
svému lékaři (viz “karcinom prsu“ níže). Pravidelná vyšetření, včetně vhodných
zobrazovacích metod, např. mamografie mají být prováděna v souladu se současnými
platnými screeningovými programy a dle individuálních potřeb pacientky.
Stavy vyžadující dohled
• Pacientka má být pod přísným dohledem, pokud se u ní vyskytuje, v minulosti vyskytl
či zhoršil v těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě některý z níže uvedených
stavů. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu objevit či být zhoršeny
během léčby přípravkem ESTRAHEXAL. Jsou to především:
o leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
o rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
o rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. výskyt nádorů prsu v
rodině
o hypertenze
o onemocnění jater (např. adenom)
o diabetes mellitus s poškozením cév či bez něho
o cholelitiáza
o migréna či (silné) bolesti hlavy
o systémový lupus erythematodes
o hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže);
o epilepsie
o astma
o otoskleróza
Důvody pro okamžité přerušení léčby
Léčba má být přerušena, pokud je zjištěna jakákoliv kontraindikace a v některém z
následujících případů:
o žloutenka či zhoršení jaterních funkcí
o významné zvýšení krevního tlaku
o nově vzniklá migrenózní bolest hlavy
o těhotenství
Kontaktní senzitizace
Je známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažná reakce
přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula
senzitizace vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se
může vážná reakce hypersenzitivity vyvinout.
Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedém
Po uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se
vyvinuly kdykoliv v průběhu terapie přípravkem EXTRAHEXAL a vyžadovaly lékařské
zásahy. Byly zaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a
obličeje), dýchací cesty (respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha,
zvracení). V postmarketingovém použití přípravku ESTRAHEXAL došlo k angioedému
postihujícímu oko/víčka, obličej, hltan, hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty),
s anebo bez kopřivky, který vyžadoval lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk,
hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě
přípravkem ESTRAHEXAL vyvinul angioedém, nemá být ESTRAHEXAL znovu podáván.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.
Kardiovaskulární onemocnění
HRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Rozsáhlé klinické studie (Women ́s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement
Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto
studiích.
Studie WHI (Women ́s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie
provedené buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného
ekvinního estrogenu (CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování
v průměru 5,2 roků anebo s perorálním podáváním CEE při průměrné době sledování 6,roků. Při kombinovaném kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI
bylo absolutní zvýšení rizika postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10.pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI
pouze s estrogenem použití CEE samotného neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u
žen po menopauze.
Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve
studii s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-
acetátu (MPA) přibylo 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených
HRT, a relativní riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE
bylo 12 případů navíc na 10 000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní
riziko bylo 1,39.
Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická
studie s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen
s prokázaným postižením srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním
roce užívání a žádný prospěch pro kardiovaskulární situaci později.
Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko
kardiovaskulární morbidity nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných
transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje,
které by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití
transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.
Venózní trombózy a tromboembolie
Podávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno
s vyšším rizikem vývoje venózních trombóz a tromboembolií (venous thromboembolism,
VTE), např. trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8.).
Některé randomizované studie (např. WHI se samotným estrogenem, WHI s kombinovanou
HRT, HERS) a epidemiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u
osob léčených proti neléčeným.
Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala
zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10.pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 2,13.
Zvýšení rizika bylo nalezeno pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u
těch, které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech
užívání ve srovnání s léty pozdějšími.
U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu
pětiletého období je zhruba 3 na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1 000 žen ve věku až 69 let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší
přibližně o 2 až 6 navíc na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1 000 že ve věku
60 až 69 let.
Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou
při předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který
není uveden v bodě 4.3 Kontraindikace.
Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní
nebo rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného již v mladém věku může svědčit
pro genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus
(SLE). Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu
varikózních žil pro VTE.
V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilní
predispozice. U žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za
kontraindikované.
Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo
posttraumatickým chirurgickým výkonem nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je
třeba věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po
chirurgickém výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné
přerušení HRT 4 až 6 týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit,
dokud žena není plně mobilní.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), přípravek
ESTRAHEXAL může být podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru rizika a přínosu.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné
embolické příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).
Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii
přerušit.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem, a to v závislosti na
délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
o Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT.
Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz
bod 4.8).
Léčba samotným estrogenem
o V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z
observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu
prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace
estrogen-progestagen (viz bod 4.8.).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu
času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání
HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění),
že absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.pacientoroků (38 proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.
V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných
devadesátých létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT
neužívaly, zhruba 45 na 1 000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u
karcinomu prsu diagnostikovaných na 1 000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až
70 rokem, a užívaly ji po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.
Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi
45 až 65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.
Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám
v průběhu zhruba 5 let.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu
mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované
klinické studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo
kombinovanými estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by
umožňovaly uzavřít, že četnost karcinomu prsu je odlišná při použití transdermálního
terapeutického systému ESTRAHEXAL.
Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je
třeba provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými
postupy a upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.
Karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se
estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu
endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do
dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce
léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8.). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu
minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které
neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující
samotný estrogen.
Pro perorální dávky estradiolu >2 mg, konjugovaných koňských estrogenů >0,625 mg a
náplastí >50 μg/den nebyla endometriální bezpečnost po přidání progestagenů prokázána.
Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení
z průniku a špinění vyskytne později, či pokud krvácení přetrvává po vysazení léčby, měla by
být objasněna příčina. To může vyžadovat provedení endometriální biopsie k vyloučení
malignity endometria.
Samostatná estrogenní stimulace může vést k premaligní či maligní transformaci ve
zbytkových ložiscích endometriózy. Proto je vhodné zvážit přidání gestagenové složky k
estrogenové terapii u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy a u kterých
jsou přítomna zbytková ložiska.
Karcinom ovaria
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu
ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-
progestagen Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může
být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Demence
V randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women ́s Health
Iniative Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného
věku 71 let), léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně
zvýšené riziko pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti
vývoje demence u žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10 000 pacientoroků (proti 22), relativní riziko bylo 2,05.
V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem
samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5, 2letém
sledování bylo 12 případů navíc na 10 000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a
relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnosti (p = 0,18) ve
srovnání s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není
známo, zda tyto nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.
Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě
estrogenové anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného
vzniku demence. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost
demence je odlišná při použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.
Onemocnění věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem
a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem:
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT
mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na
věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se
zvyšuje.
Hepatitida C:
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější
zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen,
které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících
přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin
ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo
bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Samotný estrogen:
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u
žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
Cévní mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s
1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u
žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8.).
Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou
anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz bod 4.Kontraindikace, a výše).
Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.
Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se
má podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např.
endometrióza).
Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná
někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.
Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.
Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL
V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se
upraví podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých
intervalech pečlivě hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky
hodnotit potřebu HRT.
Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např.
v průběhu těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo
endometrióza, tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo
jater (např. jaterní adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza,
migréna nebo silné bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria,
epilepsie, astma, otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a
pruritus.
Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby
estrogeny.
Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je
nutné znova zhodnotit přínos a riziko HRT.
Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální
dysfunkcí pečlivě monitorovat.
V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriacylglycerolemií, protože u této
skupiny pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého
vzestupu plazmatických triacylglycerolů vedoucí k pankreatitidě.
Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného
estradiolu nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie
monitorovat, pokud nebudou k dispozici další informace.
Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba
pravidelně monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční
terapii hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen.
Estrogeny zvyšují množství thyroidálních transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení
celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným
proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T(radioimunoesejí). Vychytávání volného T3 na pryskyřici se snižuje, což odráží zvýšenou
hladinu TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných
transportních proteinů mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící
pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a
pohlavních steroidů. Volné či biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny
jiných plazmatických bílkovin mohou být též zvýšeny (angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).
Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce,
významné zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství,
anebo situace popsané v bodě 4.3 Kontraindikace.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus estrogenů a gestagenů může zvýšit současné užívání látek, které indukují
metabolizující enzymy, zejména enzymy systému cytochromu P450; jde např. o antiepileptika
(např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), meprobamát, fenylbutazon a některé látky
používané proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Opatrnosti je zapotřebí u žen, které užívají buď inhibitory proteázy (např. ritonavir a
nelfinavir), o nichž je známo, že silně inhibují enzymy systému cytochromu P450, anebo
naopak látky, které zvyšují účinky současně podávaných steroidních hormonů.
Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou urychlit
dekompozici estrogenu a gestagenu.
Klinicky může urychlení metabolismu estrogenů a gestagenů vyvolat snížení jejich účinnosti
a změny profilu děložního krvácení.
Při transdermálním podávání HRT se obchází first pass effect v játrech, a proto mohou být
transdermálně aplikované estrogeny méně ovlivněny enzymovými induktory než perorálně
aplikované hormony.
Estrogenová terapie může pozměnit výsledky některých laboratorních testů, např. test
tolerance glukózy nebo test funkce štítné žlázy.
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení
hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které
užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy,
které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné
typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
4.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
ESTRAHEXAL se v těhotenství podávat nesmí. Při aplikaci těhotné ženě mohou estrogeny
vyvolat poškození plodu. Pokud žena otěhotní v době podávání přípravku ESTRAHEXAL,
terapie má být okamžitě přerušena.
Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií relevantních pro neúmyslnou
expozici plodu estrogenům nenaznačují teratogenní nebo fetotoxický efekt.
Kojení
ESTRAHEXAL se v období kojení podávat nesmí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a hlášené na základě postmarketingových
zkušeností jsou uvedeny v souladu se systémem MEDRA. V každé třídě orgánového systému
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, od nejčastějších sestupně k nejméně
častým. V každé skupině frekvencí jsou pak nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle
závažnosti. Dále je pro jednotlivé skupiny frekvencí uvedena charakteristika podle této
konvence (CIOMS III):
Velmi časté ( ≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Závažné nežádoucí účinky spojené s používání hormonální substituční terapie jsou též
uvedeny v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny u uživatelek hormonální
substituční terapie (HRT) dle tříd orgánových systémů dle MedDRA.
Třídy orgánových
systémů
Časté
(> 1/100, <
1/10)
Méně
časté
(> 1/1000,
< 1/100)
Vzácné
(< 1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Karcinom
prsu
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenz
itivní
reakce
Anafylaktoid
ní reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšení či
snížení
tělesné
hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Deprese Úzkost,
snížení libida
nebo zvýšení
libida
Nervozita,
afektivní
labilita
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Migréna
Poruchy oka Poruchy
zraku
Nesnášenlivost
kontaktních
čoček
Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy
Embolie,
hypertenze,
žilní varixy
(včetně
exacerbací)
Gastrointestinální
poruchy
Bolest
břicha,
nauzea,
abdominální
distenze
Dyspepsie Nadýmání,
zvracení
Abnormální
hodnoty
jaterních
testů,
cholestatická
žloutenka
Cholelitiáza,
průjem,
poruchy
žlučníku
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
svědění
Erythema
nodosum,
kopřivka
Hirsutismus,
akné
Kontaktní
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
generalizova
ný pruritus,
generalizovas
ný exantém
Alopecie,
chloasma
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalové křeče Bolesti
končetin
Bolesti
v zádech
Poruchy
reprodukčního
systému a prsou
Děložní/vag
inální
krvácení
včetně
špinění
Bolest
prsou,
citlivost
prsou
Dysmenorea,
vaginální
výtok,
syndrom
připomínající
premenstruační
syndrom
Zvětšení prsů
Hyperplazie
endometria,
leiomyom
uteru
Celkové poruchy
a lokální reakce
po podání
Reakce
v místě
aplikac
e
Edém Únava, zvýšení
nebo snížení
tělesné
hmotnosti
K popisu některých reakcí se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma a
související stavy.
(1)
Riziko karcinomu prsu
o U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu
přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu
prsu.
o Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
o Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4.).
o Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší
metaanalýzy prospektivních epidemiologickéých studií.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI (kg/m2)
Věk při
zahájení
HRT(roky
)
Incidence na 1000 žen,
které nikdy neužívaly,
v pětiletém období HRT
(50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
po pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8, * Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že se profil incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých
zemích EU, bude se také počet dodatečných případů karcinomu prsu úměrně lišit.
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)
Věk při zahájení
HRT (roky)
Incidence na žen, které nikdy
neužívaly HRT, v
desetiletém období
Poměr rizik Další případy na
1000 žen, které
užívaly HRT po
destiletém období
(50-59 let)*
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagene
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Vzhledem k tomu, že se profil incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých
zemích EU, bude se také počet dodatečných případů karcinomu prsu úměrně lišit.
Americká studie WHI – Dodatečné riziko vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na 1000 žen,
které
užívaly HRT v pětiletém
období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 - 0)* estrogen + progestogen (CEE+MPA) §
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0 - 9)
*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.
§ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo
patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než
u žen, které HRT neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají
HRT.
U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože
zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4.). V závislosti na délce užívání samotného
estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických
studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve
věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém
cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či
kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria
(RR 1,0 (0,8-1,2)).
Riziko karcinomu ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je
spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií.
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají
HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43,
95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá
přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají,
bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního
tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové
příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4.). Výsledky
studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:
Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2.3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
*4 Studie u žen bez dělohy.
Riziko choroby věnčitých tepen:
o Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT
obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4.).
Riziko ischemické mozkové příhody:
o Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s
1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko
hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
o Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko
do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen
užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.
Kombinované studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při
pětiletém užívání.
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve skupině
užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
V souvislosti s některými postupy kombinované terapie estrogenem a gestagenem byly
hlášeny další nežádoucí účinky:
- Benigní i maligní estrogen-dependentní novotvary, např. karcinom endometria
- Venózní trombózy a embolie, např. trombóza hlubokých žil dolní končetiny nebo
pánevních žil a plicní embolie
- Mozková cévní příhoda
- Infarkt myokardu
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4.)
- Suché oči
- Změny složení slz
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
- Onemocnění žlučníku
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Studie akutní toxicity nenaznačují riziko akutních nežádoucích účinků v případě neúmyslného
užití více denních terapeutických dávek.
Předávkování je u transdermální aplikace nepravděpodobné. U některých žen se může
vyskytnout nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Specifické antidotum neexistuje a léčba má
být symptomatická. Náplast(i) je třeba sejmout.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: estrogeny, přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné,
estradiol
ATC kód: G03CA03.
Estradiol je nejúčinnější přirozený estrogen. Vytváří se ve zrajícím folikulu v ovariu, corpus
luteum, v placentě, ale také v testes i v jiných orgánech (např. v játrech) a tkáních (např.
tukové tkáni).
Jeho podáním se kompenzuje klesající produkce estrogenu u žen v postmenopauze a mírní se
tak nepříjemné projevy postmenopauzy.
Estradiol má veškeré typické estrogenní účinky na cílové orgány a na metabolismus.
Vyvolává proliferaci endometria, stimuluje růst myometria a rozšiřuje branku děložního
hrdla. Stimuluje tvorbu a sekreci cervikálního hlenu, snižuje jeho viskozitu a zvyšuje jeho
vláčnost. Estradiol podporuje proliferaci epitelu vaginy, uretry a močového měchýře.
V mléčných žlázách estradiol stimuluje růst žlázové tkáně i vývodů.
Estrogen zvyšuje proliferaci buněk epidermis, syntézu kolagenu a hyaluronové kyseliny i
elasticitu kůže a pojiva. Protože tlumí funkci osteoklastů a protože zlepšuje retenci i resorpci
vápníku, inhibuje dekompozici kostí, vyvolanou nedostatkem estrogenů.
Estradiol zvyšuje retenci extracelulárního natria i vody.
Zejména po perorálním podávání estradiol zvyšuje syntézu proteinů v játrech - např. syntézu
různých koagulačních faktorů a faktorů fibrinolýzy, angiotensinogenu, globulinů pro vazbu
hormonů.
- Zmírnění příznaků deficitu estrogenu
Ke zmírnění příznaků deficitu estrogenu dochází během počátečních týdnů léčby.
- Prevence osteoporózy
Estrogeny zabraňují úbytku kostní hmoty v důsledku menopauzy nebo po ovarektomii.
Deficit estrogenů v menopauze je spojen se zvýšeným kostním metabolismem a úbytkem
kostní hmoty. Účinek estrogenů na kostní minerální denzitu je závislý na dávce.
Ochrana je efektivní v době trvání léčby. Po vysazení HRT je úbytek kostní hmoty
podobný jako u neléčených žen.
Data WHI studie a metaanalýz ukazují, že užívání HRT (včetně kombinované) převážně
zdravými ženami snižuje riziko zlomenin kyčlí, obratlů a dalších osteoporotických
zlomenin. HRT může také předcházet zlomeninám u žen s nízkou kostní denzitou a/nebo
prokázanou osteoporózou, ale průkaz je velmi omezený.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při použití transdermálního terapeutického systému je zaručen plynulý kontrolovaný přívod
malých dávek estradiolu, přičemž se estrogenem nezaplavují střeva ani játra. Nebylo zjištěno
ovlivnění jaterních proteinů jako např. angiotensinogenu, koagulačních faktorů (fibrinogenu),
degradačních produktů fibrinogenu, antitrombinu III ani globulinů vážících pohlavní
hormony, tyroxin nebo kortisol. Také metabolická přeměna estradiolu na estron anebo
konjugované sloučeniny zůstává ve fyziologických mezích. Tak se poměr koncentrací
estradiolu ke koncentracím estronu z hodnot 0,2 - 0,5 zvýší na přibližně 1, tj. dosáhne hodnot
zjištěných u žen s normální funkcí ovarií před menopauzou.
Oproti situaci po transdermálním podání se perorálně podané estrogeny již v průběhu první
pasáže játry přemění z největší části na estron a jeho konjugované produkty, takže poměr
koncentrací estradiol:estron poklesne hluboko pod jednu a aktuální koncentrace estronu se
nefyziologicky zvýší.
Po aplikaci náplasti transdermálního přípravku ESTRAHEXAL se denně do kůže uvolní
průměrně 50 mikrogramů estradiolu. Díky speciálnímu způsobu parenterální aplikace stačí
tato minimální množství aktivní látky k tomu, aby dosáhla již po 4 až 6 hodinách fyziologické
koncentrace estradiolu v séru.
Po opakované aplikaci je dosaženo maximální koncentrace průměrně 56 pikog/ml. Průměrná
koncentrace estradiolu v plazmě je 37 pikog/ml a je překračována v průměru po dobu hodin v 96hodinovém cyklu.
Koncentrace estradiolu tak dosahují hodnot, srovnatelných s hodnotami v časném až středním
období folikulární fáze u žen reprodukčního věku.
Při pravidelné výměně náplastí se koncentrace estradiolu v séru udržují na vyrovnané výši,
přestože poločas účinné látky je přibližně 1 hodina; to znamená, že se hodnoty udržují v
rozsahu uvedeném výše. Po odstranění náplasti systému se koncentrace estradiolu sníží na
původní bazální hodnoty již v průběhu 24 hodin.
Tabulka 2 udává hodnoty získané v klinické studii r. 1994, kdy 36 pacientkám po menopauze
se aplikovaly náplasti transdermálního terapeutického systému s 4 mg estradiolu. Ženy měly
po 3 dny přiložen první terapeutický systém; ten byl vyměněn za druhý a nyní byly hladiny
estradiolu v krvi sledovány po dobu 96 hodin, tj. po dosažení rovnovážného stavu.
___________________________________________________________________________
Tab. 2. Farmakokinetické parametry v průběhu 96 h po aplikaci přípravku
ESTRAHEXAL, podaného za 96 h po aplikaci první dávky.
Cmaxx [pikog/ml] 47,9 ± 33,(max. koncentrace v plasmě)
tmax [h] 26,15 ± 17,(čas dosažení tmax)
AUC0-tx [pikog/ml*h] 2850 ± (plocha pod křivkou koncentrace-čas)
TFx 0,78 ± 0,(fluktuace vrchol-důl koncentrací)
Jsou uvedeny průměry ± směrodatné odchylky.
x hodnoty jsou upraveny; ukazují pouze zvýšení nad základní výchozí koncentraci estradiolu.
Estradiol se metabolizuje ve střevě a zejména v játrech, plazmatická clearance dosahuje
hodnot 650 až 900 litrů/den/m2. Hlavní metabolity jsou estron, estriol a jejich konjugáty s
kyselinou sírovou a glukuronovou. Metabolity jsou mnohem méně účinné než výchozí
estradiol.
Metabolity estrogenu mají enterohepatální cirkulaci. Vylučují se převážně močí ve formě
glukuronidu a síranu. V průběhu terapie je exkrece metabolitů pravidelně zvýšena (dosahuje
hodnot až 2,0 - 2,5 mikrogramu metabolitu na 1 g vyloučeného kreatininu). Do 2 až 3 dnů po
odstranění náplasti hodnoty vylučovaných metabolitů poklesnou až na výchozí hodnotu 0,mikrogramů na 1 g vyloučeného kreatininu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
Výsledky toxikologických studií z pokusů na zvířatech nejsou k dispozici. Pro výrazné
mezidruhové rozdíly u zvířat i pro rozdílné vztahy k situaci u člověka mají experimentální
data právě v této oblasti velmi omezený prediktivní význam pro hodnocení aplikace přípravku
ženám
Lokální snášenlivost
Senzibilizace a subchronická snášenlivost se sledovala za použití vysokodávkového
terapeutického systému, obsahujícího 8 mg estradiolu. Na morčatech nebyly zjištěny známky
senzibilizace.
Při subchronickém 28denním sledování snášenlivosti přípravku u králíků s přikládáním
náplasti na intaktní anebo skarifikovanou kožní oblast vyvolala náplast s estradiolem stejně
jako náplast bez obsahu účinné látky podráždění kůže, a to nejdříve po 11 dnech aplikace. U
člověka takové podráždění neočekáváme, pokud se náplast aplikuje doporučeným způsobem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam všech pomocných látek
Akrylátový kopolymer, pegoterát, tokoferol alfa D.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 oC. Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Obal:
Každá náplast v zataveném sáčku (papír/PE/Al/PE), krabička.
Balení:
náplastí, 18 náplastí, 24 náplastí
6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)
Žádné zvláštní požadavky; viz bod 4.2.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG
Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/212/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12.4.Datum posledního prodloužení registrace: 6.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 5.
Více o léku Estrahexal 50
Estrahexal 50 souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Estrahexal 50
Ostatní nejvíce nakupují
