Esbriet Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy
Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a
uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa interleukinu-1 beta buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta
Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku Esbriet byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze
studií Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den s placebem.
Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu
nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální
předpokládané usilovné vitální kapacity plic hodnotě. Ve společné populační studii PIPF-004 a PIPF-006 zahrnující celkem 692 pacientů léčených
dávkou 2 403 mg/den byl medián výchozích hodnot procentuální předpokládané FVC 73,9 %
ve skupině s přípravkem Esbriet a 72,0 % ve skupině s placebem 138 %uhelnatý a 45,6 % ve skupině s placebem 2,4 % pacientů ve skupině s přípravkem Esbriet a 2,1 % pacientů ve skupině s placebem výchozí
procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DLCO
nižší než 35 %. Ve studii PIPF-006 mělo 1,0 % pacientů ve skupině s přípravkem Esbriet
a 1,4 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 %
a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DLCO nižší než 35 %.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících přípravek Esbriet zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří
užívali placebo zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu týdnu užívajících přípravek Esbriet pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
≥ 10 % užívajících placebo
Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií

pirfenidon
2403 mg/den
placebo
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
35 Pokles menší než 10 % 97 Bez poklesu
Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek
Esbriet v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 %
pacientů užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem Esbriet ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba přípravkem Esbriet však významně
zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu 36. týdnu u 23 % pacientů užívajících přípravek Esbriet a u 27 % pacientů užívajících placebo
Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií

pirfenidon
2403 mg/den
placebo
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
39 Pokles menší než 10 % 88 Bez poklesu
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené
vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek
Esbriet v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající
placebo
Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % %DLCO 42 % předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty
pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali Esbriet placebu omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 0,000001v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů
léčených přípravkem Esbriet v porovnání s 32 % pacientů na placebu
Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty
od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií

pirfenidon
2403 mg/den
placebo
Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 Pokles o méně než 10 % 169 Bez poklesu
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na přípravku Esbriet v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 pokles ≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem Esbriet v dávce mg/den což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 %
Studie hmotnoststřední pokles vitální kapacity plic 0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042
Pacienti s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce

V souhrnných post hoc analýzách studií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 v populaci s pokročilou IPF
skupině s přípravkem Esbriet
Ve studii MA29957, podpůrné 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované klinické studii fáze IIb s pacienty s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce
léčených samotným přípravkem Esbriet podobný pokles FVC jako pacienti léčení přípravkem Esbriet
v post hoc analýze společných populačních studií fáze 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Esbriet u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF použití u pediatrické populace viz bod 4.2