Epiletam Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech
částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob.
Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené
zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo
v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který
je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
Strana 11 (celkem 16)
analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na
synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních
modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a
synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Doplňková léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek).
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku
20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka
25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní
dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj.
procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového
videozáznamu EEG. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin
videozáznamu EEG v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených
levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se
shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez
záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku <6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let
s nově diagnostikovanou epilepsií.

Strana 12 (celkem 16)
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku 16 let nebo starších
s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní
parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni
k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu
v dávce 1000-3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů,
kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Doplňková léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů ve věku 12 let a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými
záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 %
pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů
s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Doplňková léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u
dětí, rozdělené do dvou denních dávek.
72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a
31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.