Entresto Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartan je více biologicky dostupný než valsartan
v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci
sakubitril/valsartan je ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách
tablet na trhu, v tomto pořadí.

Dospělá populace

Absorpce
Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartan disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril.
Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových
plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu a 2 hodiny, v tomto pořadí. Perorální absolutní
biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 %
Po dvoudenním podávání kombinace sakubitril/valsartan je dosaženo ustáleného stavu hladin
sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně
nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6-násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný
vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartan může
být podávána s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou
v omezeném množství 75 litrů až 103 litrů, v uvedeném pořadí.

Biotransformace
Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále
ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi
20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu
valsartanu v nízkých koncentracích
Protože metabolizmus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je
minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy
cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku.


Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je
malý, protože metabolizmus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený.
Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450.

Eliminace
Po perorálním podání je 52-68 % sakubitrilu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37-48 % sakubitrilu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici.

Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace přibližně 1,43 hodin
Linearita/nelinearita
Farmakokinetiky sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí
dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg
valsartanu.

Zvláštní populace

Starší
Expozice LBQ657 a valsartanu jsou zvýšeny u subjektů starších 65 let věku o 42 % 30 %
Porucha funkce ledvin
Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů
s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou
s lehkou poruchou funkce ledvin pacientů zařazených v PARADIGM-HF. Expozice valsartanu byla podobná u pacientů se středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin.
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale
vysoce vázané na plazmatické proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny
dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila
1,5- a 3,4- násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5- a 1,9-násobně a expozice valsartanu se zvýšila
1,2-násobně a 2,1-násobně, v uvedeném pořadí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty.
Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací
LBQ657 zvýšily o 1,47- a 3,08-násobek, v uvedeném pořadí, a expozice volných koncentrací
valsartanu se zvýšily o 1,09-násobek a 2,20-násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými
subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater,
biliární cirhózou nebo cholestázou
Vliv pohlaví
Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan subjekty mužského a ženského pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním
selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil
kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný.