Entecavir zentiva k.s. Pro děti, pediatrická populace

Léčba chronické infekce HBV u dětských pacientů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do
let věku s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými známkami aktivní virové replikace a s
trvale zvýšenými hladinami ALT v séru, nebo s histologicky prokázaným středně těžkým až těžkým
zánětem a/nebo fibrózou. Ohledně rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2,
4.4 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy
Doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností
mutací podmiňujících rezistenci na lamivudin [LVDr] (viz body 4.4 a 5.1)
Doporučená dávka u dospělých je 1 mg jednou denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny
před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být
dána přednost kombinaci entekaviru s dalším antivirovým přípravkem (který nevykazuje zkříženou
rezistenci ani s lamivudinem, ani s entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).

Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg jednou
denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz
bod 5.2). Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
- u HBeAg-pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s průkazem anti-HBe ve 2 vzorcích séra
po sobě odebraných v intervalu alespoň 3–6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs nebo do ztráty
účinnosti (viz bod 4.4),
- u HBeAg-negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že pro pacienta je vhodné pokračovat v
odpovídající terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou se nedoporučuje léčbu
přerušovat.

Pediatrická populace
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace je dostupný přípravek Entecavir Zentiva k.s. 0,mg potahované tablety a pro dávky < 0,5 mg je k dispozici léčivý přípravek obsahující entekavir ve
formě perorálního roztoku.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy a znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese prodlouženou léčbou musí být zváženy
oproti rizikům prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg-pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativním onemocněním.


Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta
jednou denně, s jídlem nebo bez něj. Perorální roztok má být dostupný pro pacienty s tělesnou
hmotností nižší než 32,6 kg. Přípravky obsahující entekavir se nemají podávat dětem mladším 2 let a o
hmotnosti menší než 10 kg, neboť pro tuto populaci pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální trvání léčby není známo. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
- U HBeAg-pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné hladiny HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce
anti-HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra v rozmezí alespoň 3–6 měsíců) nebo do
sérokonverze HBs nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hladiny ALT a HBV DNA v séru mají
být po ukončení léčby pravidelně sledovány (viz bod 4.4).
- U HBeAg-negativních dětských pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs nebo
pokud dojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti
Není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování má být upraveno podle renální funkce
pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2).

Pohlaví a etnický původ
Není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnického původu.

Porucha funkce ledvin
Clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2). U pacientů s clearance
kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální peritoneální dialýze
(CAPD) je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky použitím entekaviru ve
formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok k dispozici, je
alternativně možná úpravy dávky prodloužením intervalu mezi dávkami, jak je také uvedeno v
tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a
účinnost nebyly klinicky hodnoceny. Proto je třeba pečlivě monitorovat virologickou odpověď.


Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávkování entekaviru*
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy Lamivudin-refrakterní nebo
dekompenzované jaterní
onemocnění
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30–49 0,25 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 48 hodin

0,5 mg jednou denně
10–29 0,15 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
0,3 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
< hemodialýza nebo
CAPD**
0,05 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 5–7 dní
0,1 mg jednou denně * NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
* Pro dávky < 0,5 mg se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku.
** Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání
Přípravek Entecavir Zentiva k.s. se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Navrhované úpravy
dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky
hodnocena. Proto je třeba pečlivě monitorovat virologickou odpověď.

Exacerbace hepatitidy
Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a jsou charakterizované přechodným
zvýšením hladin ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou hladiny ALT v séru u
některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hladiny HBV DNA klesají (viz bod 4.8). U pacientů
léčených entekavirem měla exacerbace při léčbě medián doby nástupu 4–5 týdnů. U pacientů s
kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hladin ALT v séru
doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
(viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hladinami HBV DNA a
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, byl medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23–24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg-negativních pacientů (viz bod
4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň
měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno
obnovení léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním
U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním
skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními
funkcemi pozorována vyšší četnost závažných jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu).
Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové
acidózy a specifických renálních nežádoucích účinků, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho
důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry (viz také
body 4.8 a 5.1).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou
Při používání nukleosidových analog byly hlášeny případy výskytu laktátové acidózy (při absenci
hypoxemie), někdy fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou. Protože
entekavir je nukleosidový analogon, nelze toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba
přerušit, jestliže se hladiny aminotransferáz rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie
nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat
benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea, zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s
fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater/jaterní steatózou, selháním ledvin a
vysokými hladinami laktátu v séru.
Při předepisování nukleosidových analog pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií,

hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost.
Tito pacienti musí být pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo zda by
to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se
zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.

Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin
Mutace u HBV polymeráz, které kódují substituce podmiňující rezistenci na lamivudin, mohou vést k
následnému objevení sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir
(ETVr). U malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184,
rtS202 nebo rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na
lamivudin, je vyšší riziko rozvoje následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na
lamivudin. Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3, 4 a letech léčby ve studiích u lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%.
Virologická odpověď má být u populace refrakterní na lamivudin často sledována a mají být
prováděny příslušné testy na rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po týdnech léčby entekavirem má být zvážena modifikace léčby (viz body