Entecavir mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi 0,5 –
1,5 hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léčivého přípravku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po opakovaných
dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený
stav je dosažen za 6–10 dnů při dávkování jednou denně s ≈2násobnou kumulací. Cmax a Cmin
v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky
mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy
vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny nalačnoCmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za
klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin
Distribuce

Odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu. Vazba na
lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈13 %.

Biotransformace

Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání 14C-
entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší
množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Eliminace

Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno zhruba 75%
dávky účinné látky v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od 360 do
471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí. Po
dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s terminálním
eliminačním poločasem ≈128–149 hodin. Pozorovaný index kumulace účinné látky je u dávkování
jednou denně » 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly
podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin

Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v délce 4 hodin bylo
odstraněno ≈13 % dávky a 0,3 % bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika entekaviru po
jednorázové dávce 1 mg u pacientů následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce ledvin
>

Lehká
porucha
> 50;
≤
Středně
těžká
porucha
30-

Těžká
porucha
20–
<
Těžká porucha
léčená
hemodialýzou

Těžká
porucha
léčená
CAPD

Cmax 8,
10,10,15,15,16,AUC27,

51,
69,
145,
233,
221,
CLR 383,
197,135,40,– –
CLT/F 588,309,226,100,50,35,
Po transplantaci jater

Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce
cyklosporinu A nebo takrolimu funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru 4.4
Pohlaví

AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými
subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti

Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců ve věku od do 83 let 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5%
vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do
75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost:

Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně
ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože
v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace

Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku od 2 do
< 18 let s kompenzovaným onemocněním jater již dříve léčených lamivudinem. Expozice entekaviru
u pacientů dosud neléčených nukleosidy a léčených jednou denně dávkou entekaviru 0,015 mg/kg až
do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých léčených jednou denně
v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC a 0,28 ng/ml.