Emselex Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Darifenacin je metabolizován CYP3A4 a CYP2D6. Vzhledem ke genetické rozdílnosti, přibližně 7 %
bělochů nemá enzym CYP2D6, proto jsou uváděni jako slabí metabolizátoři. Několik procent
populace má zvýšenou hladinu enzymu CYP2D6 se vztahují k jedincům s normální aktivitou CYP2D6
Absorpce
Vzhledem k extenzivnímu first pass metabolismu je biologická dostupnost darifenacinu v ustáleném
stavu přibližně 15 % po denní dávce 7,5 mg a 19 % po denní dávce 15 mg. Maximálních hladin
v plazmě je dosaženo přibližně za 7 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním a
rovnovážného stavu je dosaženo šestý den aplikace. V rovnovážném stavu je kolísání mezi vrcholovou
a minimální hladinou darifenacinu malé 0,76 pro 15 mgv plazmě. Při opakovaném podávání tablet s prodlouženým uvolňováním nemá potrava vliv na
farmakokinetiku darifenacinu.

Distribuce
Darifenacin je lipofilní povahy a z 98 % se váže na proteiny plazmy
Metabolismus
Po perorálním podání je darifenacin extenzivně metabolizován v játrech.

Darifenacin je významně metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve
stěně střevní. Tři hlavní metabolické cesty jsou:
monohydroxylace v dihydrobenzfuranovém kruhu;
otevření dihydrobenzfuranového kruhu;
N-dealkylace pyrolidinového dusíku.

Výchozími produkty hydroxylace a N-dealkylačního procesu jsou především cirkulující metabolity,
ale žádný významně nepřispívá k celkovému klinickému účinku darifenacinu.

Farmakokinetika darifenacinu v ustáleném stavu je závislá na dávce vzhledem k saturaci enzymu
CYP2D6.

Zdvojení dávky darifenacinu ze 7,5 mg na 15 mg má za následek zvýšení expozice v ustáleném stavu
na 150 %. Tato závislost na dávce je pravděpodobně vyvolána saturací katabolického metabolismu
enzymem CYP2D6 s určitou saturací metabolismu CYP3A4 ve stěně střevní.

Vylučování
Po perorálním podání dávky roztoku 14C-darifenacinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 60 %
radioaktivity nalezeno v moči a 40 % ve stolici. Pouze malé procento darifenacinu bylo nalezeno nezměněno. Odhadovaná clearance darifenacinu je 40 litrů/hodinu.
Eliminační poločas darifenacinu po dlouhodobém podávání je přibližně 13 - 19 hodin.

Zvláštní populace pacientů
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila, že expozice k darifenacinu byla o 23 %
nižší u mužů než u žen
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila tendenci snížení klírens v závislosti na
věku věku 60 až 89 let
Děti
U dětí nebyla farmakokinetika darifenacinu stanovena.

CYP2D6 slabí metabolizátoři
Metabolismus darifenacinu u slabých metabolizátorů CYP2D6 je v zásadě zprostředkován CYP3A4.
V jedné farmakokinetické studii byla expozice v ustáleném stavu u slabých metabolizátorů o 164 % a
99 % vyšší v průběhu léčby dávkami 7,5 mg a 15 mg jednou denně. Avšak údaje získané v populační
farmakokinetické analýze fáze III ukazují, že průměrná expozice v ustáleném stavu je o 66 % vyšší u
slabých metabolizátorů ve srovnání se silnými metabolizátory. Bylo zde však významné překrytí
v rozmezí expozic pozorovaných u těchto dvou populací
Porucha funkce ledvin
V malé studii jedinců 136 ml/minstavu, nebyl prokázán vztah mezi funkcí ledvin a clearance darifenacinu
Porucha funkce jater
Farmakokinetika darifenacinu byla studována u jedinců s lehkou dosažení rovnovážného stavu. Mírně zhoršená funkce jater neměla vliv na farmakokinetiku
darifenacinu. Avšak středně těžká porucha funkce jater měla vliv na vazbu darifenacinu na proteiny.
Expozice k nenavázanému darifenacinu byla 4,7krát vyšší u jedinců se středně těžkou poruchou
funkce jater než u jedinců s normální funkcí jater