Egiramlon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Mechanismus účinku ramiprilu:
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky ramiprilu
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), údaje z klinických studií:
Stránka 14 (celkem 19)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace:
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního
tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu
vykázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů od 6 do 16 let věku (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický,
vykázaly mírný rebound, ale nevykázaly statisticky významný návrat k základní hodnotě, při všech třech
velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg až
10 mg); nebo vysoká dávka (5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární
odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Mechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení
dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou
čili variantní anginou pectoris).
Stránka 15 (celkem 19)

Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k akutní hypotenzi.

Jedna denní dávka amlodipinu zvyšuje u pacientů s anginou pectoris celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG a snižuje
jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II-
IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu
hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním
stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE, nedošlo po podání
amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se
srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího
pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitálisu nebo
diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin
2,5 až 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10 až 40 mg/den (ACE inhibitor), jako léčba
první volby proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 až 25 mg/den při léčbě mírné až
středně závažné hypertenze.
Celkem 33357 pacientů s hypertenzí od 55 let věku bylo randomizováno a následně sledováno průměrně
4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu myokardu nebo
cévní mozkové příhody v anamnéze (>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného dokumentovaného
aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu <35 mg/dl
(11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné
kouření cigaret (21,9 %).

Hlavní sledovaný parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky významný
rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace (od 6 let věku)
Ve studii s 268 dětmi ve věku 6 až 17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě
dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl
mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž vyhodnocena.

Stránka 16 (celkem 19)