Efient Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC22.

Mechanismus účinku / Farmakodynamické účinky
Prasugrel je inhibitor aktivace a agregace krevních destiček prostřednictvím ireverzibilní vazby jeho aktivního
metabolitu na třídu P2Y12 receptorů ADP na destičkách. Protože se krevní destičky podílejí na iniciaci a/nebo
rozvoji trombotických komplikací aterosklerotické choroby, inhibice funkce destiček může vést ke snížení
výskytu kardiovaskulárních příhod, jako jsou úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda.

Po podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu nastává inhibice ADP indukované agregace destiček při 5 μM
ADP během 15 minut a při 20 μM ADP během 30 minut. Maximální prasugrelová inhibice ADP indukované
agregace destiček je při 5 μM ADP 83 % a při 20 μM ADP 79 %, přičemž v obou případech dosahuje během
hodiny minimálně 50procentní inhibice destiček 89 % zdravých subjektů a pacientů se stabilní aterosklerózou.
Prasugrelem navozená inhibice agregace destiček se vyznačuje nízkou variabilitou mezi subjekty jednoho subjektu byla v ustáleném stavu při 5 μM ADP 74 % a při 20 μM ADP 69 % a dosahovalo se jí po uplynutí 3 až 5 dní
podávání udržovací dávky 10 mg prasugrelu, předcházené nasycovací dávkou 60 mg. U více než 98 % subjektů
docházelo v průběhu podávání udržovacích dávek k inhibici agregace destiček o ≥20 %.

Agregace destiček se postupně vrátila k výchozím hodnotám během 7 až 9 dní po podání jednotlivé nasycovací
dávky 60 mg prasugrelu a během 5 dní po vysazení udržovací dávky v ustáleném stavu.

Údaje o převádění: Po podávání 75 mg klopidogrelu jednou denně po 10 dní bylo 40 zdravých subjektů
převedeno na prasugrel 10 mg jednou denně s nebo bez nasycovací dávky 60 mg. U prasugrelu byla pozorována
obdobná nebo vyšší inhibice agregace destiček. Přímý převod na nasycovací dávku 60 mg prasugrelu vedl
k rychlejšímu nástupu silnější inhibice destiček. Po podání nasycovací dávky 900 mg klopidogrelu 56 subjektů s ACS léčeno po 14 dní buď prasugrelem 10 mg jednou denně, nebo klopidogrelem 150 mg jednou
denně a pak převedeno na klopidogrel 150 mg nebo prasugrel 10 mg na dalších 14 dní. U pacientů, kteří přešli
na 10 mg prasugrelu, byla ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni 150 mg klopidogrelu, pozorována silnější inhibice
agregace destiček. Ve studii u 276 pacientů s ACS podstupujících PCI vedlo převedení z nasycovací dávky
600 mg klopidogrelu nebo placeba podané při zahájení hospitalizace před koronární angiografií na nasycovací
dávku 60 mg prasugrelu v době perkutánní koronární intervence k podobnému zvýšení inhibice agregace
destiček po dobu 72 hodin trvání studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Akutní koronární syndrom Klinické hodnocení fáze 3 TRITON porovnávalo Efient s ASA a další standardní léčbou. TRITON bylo multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené
klinické hodnocení s paralelními skupinami, které zahrnovalo 13608 pacientů. Pacienti měli ACS se středním až
vysokým rizikem NAP, NSTEMI nebo STEMI a byli léčeni PCI.

Pacienti s NAP/NSTEMI během 72 hodin od začátku příznaků nebo se STEMI v rozmezí 12 hodin až 14 dní od
začátku příznaků byli randomizováni poté, co se ozřejmila anatomie koronárního řečiště. Pacienti se STEMI do
12 hodin od začátku příznaků, u kterých byla v plánu primární PCI, mohli být randomizováni bez znalosti
anatomie koronárního řečiště. U všech pacientů mohla být nasycovací dávka podána kdykoliv mezi randomizací
a 1 hodinou poté, co pacient opustil katetrizační sál.

U pacientů randomizovaných na prasugrel klopidogrelu až 325 mg jednou denněkritériem. Jiné léky, jak heparin a inhibitory GPIIb/IIIa, byly podávány podle uvážení lékaře. Zhruba 40 %
pacientů druhu použitého inhibitoru GP IIb/IIIaantitrombiny
Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinickém hodnocení byla doba do prvního výskytu
kardiovaskulárního Analýza sloučeného cílového parametru účinnosti v celé populaci s ACS STEMIs NAP/NSTEMI
Celá populace s ACS:
Efient vykázal ve srovnání s klopidogrelem vyšší účinnost při snižování výskytu příhod primárního sloučeného
cílového parametru i předem specifikovaných příhod sekundárního cílového parametru, včetně trombózy stentu
hodnocení. Vyšší účinnost byla doprovázena zvýšením výskytu závažného krvácení Populace pacientů byla z 92 % bělošské rasy, z 26 % ženského pohlaví a ze 39 % ve věku ≥65 let. Příznivé
působení spojené s prasugrelem nezáviselo na užívání jiných akutních a dlouhodobých kardiovaskulárních léků,
včetně heparinu/nízkomolekulárního heparinu, bivalirudinu, intravenózních inhibitorů GPIIb/IIIa,
hypolipidemik, betablokátorů a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Účinnost prasugrelu nezávisela
na dávce ASA perorální antikoagulancia, jiné než hodnocené protidestičkové léčivé přípravky a chronicky užívaná nesteroidní
antiflogistika. V celé populaci s ACS byl prasugrel ve srovnání s klopidogrelem spojen s nižší incidencí KV
úmrtí, nefatálního IM nebo nefatální cévní mozkové příhody, bez ohledu na vstupní charakteristiky, jako jsou
věk, pohlaví, tělesná hmotnost, geografická oblast, užívání inhibitorů GPIIb/IIIa a typ stentu. Příznivé působení
bylo primárně podmíněno významným snížením výskytu nefatálního IM došlo k významnému snížení v primárním a všech sekundárních sloučených cílových parametrech.

Pozorované příznivé působení prasugrelu u pacientů ve věku ≥75 let bylo menší než příznivé působení
pozorované u pacientů ve věku <75 let.
U pacientů ve věku ≥75 let bylo zvýšené riziko krvácení, včetně fatálního příznivé působení prasugrelu u pacientů ve věku ≥75 let bylo pozorováno u pacientů s diabetem, STEMI, vyšším
rizikem trombózy stentu nebo s opakujícími se příhodami.

U pacientů s anamnézou TIA nebo s anamnézou ischemické cévní mozkové příhody prodělané před více než měsíci před léčbou prasugrelem nedošlo k žádnému snížení v primárním sloučeném cílovém parametru
účinnosti.

Tabulka 3: Pacienti s výslednými příhodami v primární analýze klinického hodnocení TRITON

Výsledné příhody
Prasugrel
+ ASA

Klopidogrel  
+ASA

Hazard RatioHodno
ta p
Všechny ACS 
─ 
─ 


0,812

<0,001 Příhody primárního sloučenéhoparametru
Kardiovaskulární nebo QHIDWiOQt FpYQt 11,Jednotlivé příhody primárního cílového parametru
.9 ~PUWt 2,0 2,2 NAP/NSTEMI
Příhody primárního sloučeného cílového
parametru
%
%

KV úmrtí, nefatální IM nebo nefatální cévní
mozková příhoda9,KV úmrtíNefatální cévní mozková příhodaPříhody primárního sloučeného cílového
parametru
1 %
%

KV úmrtí, nefatální IM nebo nefatální cévní
9,8Nefatální cévní mozková příhoda
V celé populaci s ACS prokázala analýza všech sekundárních cílových parametrů účinnosti významný benefit
pravděpodobná trombóza stentu na konci klinického hodnocení KV úmrtí, nefatální IM nebo urgentní zprůchodnění cílové cévy během 30 dní CI 0,688, 0,894klinického hodnocení mozková příhoda nebo rehospitalizace pro srdeční ischemickou příhodu v období do konce klinického
hodnocení signifikantní rozdíl mezi prasugrelem a klopidogrelem v celé populaci ACS NAP/NSTEMI
Prasugrel byl během 15měsíčního období následného sledování spojen se snížením výskytu trombózy ve stentu
o 50 %.
Snížení výskytu trombózy ve stentu při užívání přípravku Efient bylo pozorováno časně i po uplynutí 30 dní jak
u nepotahovaných kovových stentů, tak také u potahovaných stentů vylučujících léky.

Dle analýzy pacientů, kteří přežili ischemickou příhodu, byl prasugrel spojen se snížením incidence následných
příhod primárního cílového parametru účinnosti
Ačkoliv se při prasugrelu zvyšoval výskyt krvácení, analýza sloučeného cílového parametru úmrtí z jakékoli
příčiny, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a závažného krvácení dle TIMI
nesouvisejícího s CABG, vyznívá příznivě pro Efient ve srovnání s klopidogrelem CI 0,79 až 0,95; p=0,004přípravkem Efient ve srovnání s pacienty léčenými klopidogrelem o 22 pacientů méně s infarktem myokardu a o
pacientů více se závažným krvácením dle TIMI, nesouvisejícími s CABG.

Výsledky farmakodynamické/farmakogenomické studie provedené u 720 Asiatů s ACS, kteří podstoupili PCI,
prokázaly, že vyšší stupeň inhibice destiček se dosahuje při léčbě prasugrelem ve srovnání s klopidogrelem, a že
zahajovací dávka prasugrelu 60 mg a udržovací dávka 10 mg u Asiatů s tělesnou hmotností alespoň 60 kg ve
věku nižším než 75 let odpovídá dávkovacímu schématu
Ve 30 měsíční studii revaskularizace sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody.
Výskyt závažného krvácení kritérií TIMI u pacientů léčených prasugrelem i klopidogrelem. Pacienti ve věku ≥75 let nebo pacienti s tělesnou hmotností
pod 60 kg pacientů s tělesnou hmotností ≥60 kg léčených prasugrelem 10 mg nebyl v kardiovaskulárních parametrech
rozdíl mezi prasugrelem 5 mg a klopidogrelem 75 mg. Výskyt závažného krvácení byl podobný u pacientů
léčených prasugrelem 5 mg a pacientů léčených klopidogrelem 75 mg. Prasugrel 5 mg vykazoval vyšší
protidestičkový účinek ve srovnání s klopidogrelem 75 mg. U pacientů ≥75 let a pacientů s tělesnou hmotností
<60 kg by měl být prasugrel užíván se zvýšenou opatrností
V 30denní studii pacientů plánována koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci následovaná PCI, došlo u
subjektů s nasycovací dávkou 30 mg podanou v průměru 4 hodiny před koronární angiografií a následovanou mg podanými v době PCI neprojevil se žádný další přínos v porovnání s pacienty s nasycovací dávkou 60 mg podanou v době PCI
kardiovaskulárního prasugrel před koronární angiografií ve srovnání s pacienty užívajícími celou nasycovací dávku v době PCI, a
frekvence výskytu klíčového bezpečnostního parametru závažného krvácení dle TIMI CABG i nesouvisející s CABGu subjektů užívajících prasugrel před koronární angiografií oproti pacientům užívajícím celou nasycovací dávku
prasugrelu v době PCI.
Z tohoto důvodu má být pacientům s NAP/NSTEMI, u kterých je prováděna koronární angiografie do 48 hodin
po přijetí, podána nasycovací dávka v době PCI
Pediatrická populace
Studie TADO zkoumala užívání prasugrelu se srpkovitou anémií k redukci vazookluzivních krizí ve studii fáze III. Studii se nepodařilo splnit žádný z
primárních ani sekundárních cílů. Celkově nebyly u této populace pacientů pro prasugrel v monoterapii zjištěny
žádné nové bezpečnostní poznatky