Ecansya Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocenavrozmezí dávek 502-3514mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorocytidinu 1.a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35% vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem kdávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován snáslednou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň sjídlem snižuje rychlostabsorpce kapecitabinu,
což však vede pouze kmalému ovlivnění AUC 5 ́-DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU.
Čtrnáctý den při podávání dávek 1250mg/m2po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace vg/mlkdosažení vrcholové plazmatické koncentrace AUC 0-vg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,Distribuce
Ve studiích in vitroslidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU
váží z54%, 10%, 62% a 10% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména vjátrech a nádorových tkáních.
Kdalší katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale vmenší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede kvyšším
koncentracím vnádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
skolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU vkolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU vpřilehlých tkáních 3,2 vplazmě byl 21,4 koncentraci vplazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší vprimárním kolorektálním nádoru než vpřilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza znejvětší části
lokalizována vnádorových buňkách.
5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluoruracil fluorobeta-alanin je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány vpřevládající míře močí; 95,5%
podané dávky kapecitabinu je nalezeno vmoči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57% podané dávky.
Asi 3% podané dávky se vyloučí močí vnezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu ataktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů skolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem vdávce 1250mg/m22x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.
Porucha funkce jatervdůsledku metastáz vjátrech
Podle farmakokinetických studií upacientů skarcinomem a slehkouaž středně těžkou poruchou
fukce jate vdůsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU
vzrůstat ve srovnání spacienty bez poruchy funkce jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje
týkající se použití u pacientů stěžkou poruchou funkce jater.
Renální poškození
Ve farmakokinetických studiích u pacientů skarcinomem a slehkou až středně těžkou poruchou
funkce ledvinnebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo
zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́-DFUR snížení clearance kreatininu o 50%50%Starší osoby
Zpopulační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje svěkem zvýšení AUC pro FBALEtnické faktory
Hodnoty Cmaxa AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání vdávce 825mg/m2dvakrát
denně po dobu 14 dnů o 36% respektive 24% nižší u japonských pacientů shodnotami upacientů bílé rasy 34% nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K
žádným významným odchylkám nedošlo vexpozici vůči ostatním metabolitům 5-FU