Dulsevia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba depresivní poruchy: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo
158 pacientů (1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost
duloxetinu při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech
randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou
dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu
prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D > 25).

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p = 0,004) v hodnocení hlavního
cíle studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během
následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 %
v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p < 0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí
otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese

u 14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p < 0,001).

Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg jednou denně u starších pacientů
s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-D17 u pacientů
léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla
u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se
podání maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této populace
nutná zvýšená opatrnost.

Léčba generalizované úzkostné poruchy: Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad
placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené
placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřeno zlepšením celkového skóre
na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení škály
SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší u duloxetinu
ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal
srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou
převahu nad placebem (p < 0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu
v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (> 65 let)
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky významné
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou denně u starších pacientů
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími
dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg
denně) jsou omezené a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována
opatrnost.

Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti: Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické
bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických placebem
kontrolovaných studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou
neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostické kritéria depresivní
epizody byli ze studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední hodnota 24hodinové
průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově
stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl
ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 %
bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů
s placebem. Odpovídající počty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty
klinické odpovědi (zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se
u pacienta v průběhu léčby vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla
klinická odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi
placebo. Podíl klinické odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem
a 30% u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 %
v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno
položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory (BPI).


Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších 7 let. Byly provedeny dvě randomizované dvojitě
zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let
(viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou
(fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby do
závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na
stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí
příhody bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou
z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie
z 333 pacientů randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na
fluoxetin projevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a rok
pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin,
projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie
u 272 pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala
10týdenní akutní placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným
obdobím. Ve studii bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování
dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem
bylo prokázáno statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno
pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi
duloxetinem a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo
hodnoceno. V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány
statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou
pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání
duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému
poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce
30 mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, diabetické
neuropatické bolesti a generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.