Dretacen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AXLéčivá látka, levetiracetam, je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamidu), jenž není chemicky nijak příbuzný se stávajícími antiepileptickými léčivými látkami.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích u hlodavců váže na specifické vazebné
místo v mozkové tkáni. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je
považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich
potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy
naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla
přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky



Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.

U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií:

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek, s délkou léčby až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů
léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních
záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo
11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu
alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů
odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj. procento pacientů s ≥ 50 % poklesem průměrné
denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním
hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto
109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i
hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo
považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující
dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez
záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od let s nově diagnostikovanou epilepsií.



Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let věku. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální
záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání
karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 až 1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce
1000 až 3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po
dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s karbamazepinem s
řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95 % interval
spolehlivosti: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a
58,5 % pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů u pacientů od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u
různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 % pacientů
léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým
záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez myoklonických
záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den
u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů
s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za
týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických
záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu
alespoň 1 roku.