Dimethyl fumarate teva Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí části břichaléčby pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-fumarátem. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby dimethyl-fumarátem byly zrudnutí
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích byl dimethyl-
fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba expozice byla
ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po
dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 10 let. Výsledky
nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a
spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Nežádoucí účinek一䰀祭䰀吀䌀Návaly horka Časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované
lékem
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Pocit horka Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí horka kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale
může zahrnovat další příhody zrudnutím se častěji vyskytují v první fázi léčby kterých byly zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby
dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru.
Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí
ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem 4.4 a 4.5
Gastrointestinální příhody

Incidence gastrointestinálních příhod horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie [5 %
vs. 3 %]skupinou. Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby prvního měsícevyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly gastrointestinální
příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních příhod přerušilo. Incidence závažných
gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem
Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních transamináz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců
léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních transamináz došlo v < 1 % případů bez
rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo placebem. Ve studiích
kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN se
souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULNpřerušení léčby.

Lymfopenie

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů <
0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lMírná lymfopenie středně závažná lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; závažná lymfopenie závažnou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni < 0,5 ×
109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/lzatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami < 0,2 × 109/l a
u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích
byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN

Infekce včetně PML a oportunních infekcí

U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama progresivní multifokální leukoencefalopatii vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval dlouhotrvající závažnou lymfopenii lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/lPML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně závažné a mírné lymfopenie jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů
byl proměnlivý
Prolongovaná středně závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s mírnou lymfopenií. Většina případů z
období po uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster virem, přičemž většina
těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla
závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot.
U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie
vyhodnocena jako středně závažná nebo závažná. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů
infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené
údaje o absolutním počtu lymfocytů přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně závažnou lymfopenii
Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči pacientů léčených dimethyl-fumarátem klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS
ve věku od 10 let do méně než 18 let denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku
od 13 let do 17 let léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.