Dimethyl fumarate accord Pro děti, pediatrická populace

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku 13 let a starších je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože acidorezistentní obal minitablet brání dráždivým účinkům na stěnu
gastrointestinálního traktu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy

V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku,
zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů Limit of Normal, ULNdojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích
účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové
hladiny aminotransferáz
a celkového bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří
již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat
obezřetně. Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů se závažnou lymfopenií lymfocytů < 0,5 × 109/l
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie  U pacientů s prolongovanou závažnou lymfopenií přetrvává více než 6 měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
 U pacientů se setrvalým středně závažným poklesem absolutního počtu lymfocytů na
≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr
přínosů a rizik léčby dimethyl-fumarátem.
 U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty bod 5.1terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
dimethyl-fumarátem, či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR ne starší než 3 měsícevhodné zařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro
diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně
závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem,
nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s mírnou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií, jsou:
- Délka léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s délkou léčby není znám.

- Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost
- předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.

Při prvních známkách či příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali
svého partnera/partnerku či ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient
nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie
na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV normálním počtu lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu
u pacientů přecházejících z jiných chorobu modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že
k rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné chorobu modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně
během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz
Těžké poruchy funkce ledvin a jater

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při
léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly
zrudnutí. Většina pacientů, kteří zrudnutí nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandiny. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg

kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-
fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři
i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi
Anafylaktické reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo
kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla
objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné
a život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě
vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být
znovu zahájena
Infekce

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni,
že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba dimethyl-
fumarátem zahájena, dokud není infekce vyléčena.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l
nebo < 0,5 × 109/l dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML PML
Infekce varicella zoster virem

Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce varicella zoster virem,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené varicella zoster virem,
meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené varicella zoster
virem. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl-fumarát
sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná
lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se
závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby dimethyl-fumarátem až do odeznění infekce bod 4.8
Zahájení léčby

Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí a gastrointestinálních nežádoucích účinků
Fanconiho syndrom

U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky
k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie,

glykosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie
s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.