Descovy Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické
koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek
emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1 byly maximální koncentrace emtricitabinu koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla
rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC90 pro aktivitu anti-HIV-1.

Pokud byl emtricitabin podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po podání jídla byly u zdravých subjektů pozorovány maximální plazmatické koncentrace přibližně za
hodinu po podání dávky tenofovir-alafenamidu podaného jako F/TAF tenofovir-alafenamidu 25 ml podávaného v přípravku Descovy byly 0,21 ± 0,13 μg•h/ml, resp.
0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Průměrné hodnoty Cmax a AUClast po jedné dávce 10 mg tenofovir-alafenamidu
podaného jako E/C/F/TAF byly 0,21 ± 0,10 μg/ml a 0,25 ± 0,08 μg•h/ml.

Oproti stavu nalačno vedlo podání tenofovir-alafenamidu s tučným jídlem tuku
Distribuce

Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na
koncentraci v rozmezí 0,02-200 μg/ml. Při maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr
koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi ~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací ve spermatu ku
koncentracím v plazmě byl ~ 4,0.

In vitro vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny je < 0,7 % a je nezávislá na koncentraci
v rozmezí 0,01-25 μg/ml. Ex vivo vazba tenofovir-alafenamidu na lidské plazmatické proteiny
u vzorků získaných během klinických studií byla přibližně 80 %.

Biotransformace

Studie in vitro naznačují, že emtricitabin není inhibitorem enzymů lidského CYP. Po podání
[14C]emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje
oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid žádné jiné metabolity.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální
dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir metabolitmakrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován
v buňkách na tenofovir difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu spolu s emtricitabinem, elvitegravirem a kobicistatemdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální
dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu elvitegravirem a kobicistatem
In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2Cnebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném
podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir-
alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická
[14C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou
sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky
eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir.
Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián poločasu v plazmě 0,51. resp. 32,37 hodin. Tenofovir je
ledvinami eliminován glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Věk, pohlaví a etnikum
U emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický
rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří dostávali emtricitabin a tenofovir-
alafenamid spolu s elvitegravirem a kobicistatem ve studii GS-US-292-0106, byly podobné expozicím
dosaženým u dosud neléčených dospělých
Tabulka 7: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých
dosud neléčených antiretrovirotiky

DospívajícíAUCtau
QJ‡KPO
14 424,242,275,11 714,206,292,6 &PD[
QJPO
265,121,056,162,15,2 Ctau E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid-fumarát
FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir
N/A = neuplatňuje se
Data jsou uvedena jako průměr a n = 24 dospívajících b n = 23 dospívajících c n = 539
Porucha funkce ledvin
Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo
tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin CrCl ≥ 15 ml/mina < 30 ml/mintěžkou poruchou funkce ledvin s normální funkcí ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin
Expozice emtricitabinu a tenofoviru u 12 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin
tablet s fixní kombinací Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu u pacientů
v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze v porovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy u pacientů v terminálním
stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze, kteří dostávali emtricitabin a tenofovir-
alafenamid v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací bod 4.8
Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu
u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin hemodialýzy. Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u těchto pacientů nebyla stanovena.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u subjektů s poruchou funkce jater, nicméně
emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater by měl
být omezený.

Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho
metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater jsou celkové plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a
tenofoviru nižší než koncentrace pozorované u jedinců s normální funkcí jater. Zváží-li se vazba na
bílkoviny, jsou plazmatické koncentrace nevázaného funkce jater podobné jako u normální funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí HBV
a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.