Darunavir krka Bezpečnost (v těhotenství)

ze dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali darunavirve formě tablet
snízkoudávkou ritonavirudvakrát denněv kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
-21 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve
věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg dostávali darunavirve formě perorální suspenzes nízkou dávkou ritonavirudvakrát denněv
kombinaci s dalšímiantiretrovirotiky.
-12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve
věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u dospělé populace.
Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně
infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšeníhladinjaterních
aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkoudávkou ritonaviru jsou u lidí
omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviruaž do 3 200mga darunaviruve formě
tablet až do dávky 1 600mgv kombinaci s ritonavirem bylypodányzdravým dobrovolníkům bez
neobvyklých symptomatických projevů.
Proti předávkování darunaviremneexistuje specifické antidotum. Léčba předávkovánídarunavirem
spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcía sledování klinického stavu
pacienta.
Vzhledem kvysokévazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé
látky významněpřispěla dialýza.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.
Antivirové účinky in vitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krvea v
lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnotEC50v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM5,0ng/mlD, E, F, GHodnoty EC50jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μMdo
>100 μM.
Rezistence
In vitroselekce viru z divokého než 400nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost kdarunaviru
Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována
vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje z klinických studiíu pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza ze studií POWER1, 2 a 3 a DUET1 a 2podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více
darunavirových RAM nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.
Nárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a
FC>40 jsou rezistentní Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně,u
kterých došlo k virologickému selhání –virologickému relapsu tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.
Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních
v době dosaženícílového parametru studiíARTEMIS, ODIN a TITAN.
Tabulka 5.Vývoj mutací HIV-1 proteázy a ztráta citlivosti k PI při virologických selháních v
koncovém bodě ve studiích ARTEMIS, ODIN a TITAN.
ARTEMIS
192. týden
ODIN
48. týden
TITAN
48.týden
darunavir/ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=darunavir/ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát
denně
n=darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát
denně
n=Celkový počet
virologických selhánía, n
55 Pacienti v reboundu39 Subjekty nereagujícína
léčbu
16 Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly
mutacebpři dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární mutace
0/431/600/PI RAM4/437/604/Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila
ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI
darunavir0/391/580/amprenavir0/391/580/atazanavir0/392/560/indinavir0/392/570/lopinavir0/391/580/sachinavir0/390/560/tipranavir0/390/580/aTLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN
bseznam IAS-USA
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90% z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.
U virologických selhání ve studii ARTEMISnebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.
Klinické výsledky
Dospělí pacienti
Výsledky klinických studiíu dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v Souhrnu údajůo přípravku
Darunavir Krka 400mga 800mgtablety.
Účinnost darunaviru vdávce 600mgdvakrát denně podávaného se 100mgritonaviru dvakrát denně
u již ART léčených pacientů
Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITANu již dříveART léčených
pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze IIIstudie ODINu
pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze96týdenních údajů z
fáze IIb studií POWER1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokouúrovní rezistence k PI.
TITANje randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný v
kombinaci s ritonavirem dennělopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režimBackground RegimenNíže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.
Tabulka