Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CURACNÉ 40 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna měkká tobolka obsahuje isotretinoinum 40 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 191,50 mg čištěný sójový olej v každé měkké tobolce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Jedna měkká tobolka 40 mg má oranžově-hnědé želatinové pouzdro se zářivě oranžově-žlutou náplní,
na jedné straně je potištěna logem „I40“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Těžké formy akné (např. nodulární akné, akné conglobata nebo akné s rizikem trvalého zjizvení)
resistentní vůči standardní léčbě celkově podávanou antibakteriální a lokální terapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Isotretinoin musí být předepsán a užíván pod dohledem odborného lékaře, který má zkušenosti
s používáním systémových retinoidů při léčbě těžkých forem akné a je důkladně obeznámen s riziky
spojenými s léčbou isotretinoinem a s požadavky na zajištění sledování pacienta během léčby.

Dávkování

Dospělé osoby včetně dospívajících a osob vyššího věku:

Léčbu isotretinoinem je třeba zahájit podáváním dávky 0,5 mg/kg/den.
Terapeutická odpověď na isotretinoin a některé nežádoucí účinky souvisejí s dávkováním a jsou u
jednotlivých pacientů různé. Někdy je třeba v průběhu léčby dávkování individuálně upravit. U
většiny pacientů se denní dávka pohybuje mezi 0,5-1 mg/kg.

Dlouhodobé zmírnění příznaků a míra recidivy akné souvisejí spíše s celkově podanou dávkou než s
délkou léčby nebo s výší denní dávky. Bylo prokázáno, že při podání kumulativní dávky 120-mg/kg nelze očekávat žádné další výrazné zlepšení stavu pokožky. Délka léčby závisí na podávané
denní dávce. Ke zlepšení stavu obvykle postačuje léčba v délce 16-24 týdnů.

U většiny pacientů akné zcela vymizí po jednom léčebném cyklu. V případě, že dojde k recidivě, je
možné předepsat léčbu opakovaně s použitím stejné denní dávky a kumulativní terapeutické dávky.
Vzhledem k tomu, že zmírnění příznaků akné lze pozorovat až i do 8 týdnů po přerušení léčby, neměla
by být další léčba zahájena dříve než po uplynutí tohoto období.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba léčbu zahájit podáváním nižších dávek (např. mg/den). Dávka by poté měla být zvyšována až na 1 mg/kg/den, nebo na maximální tolerovanou
dávku (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Pacienti s intolerancí
U pacientů, u nichž se projeví výrazná intolerance na doporučenou dávku, je třeba dávku snížit a délku
léčby prodloužit, přičemž je třeba počítat s vyšším rizikem recidivy. Aby bylo u těchto pacientů
dosaženo maximální účinnosti léčby, je třeba podávat nejvyšší tolerovanou dávku.

Pediatrická populace
Isotretinoin není určen pro léčbu předpubertálního akné a neměl by být podáván pacientům mladším
12 let věku.

Způsob podání

Perorální podání. Tobolky se užívají jednou nebo dvakrát denně během jídla.


4.3 Kontraindikace

Isotretinoin nesmějí užívat těhotné a kojící ženy (viz bod 4.6 “Těhotenství a kojení”).

Isotretinoin je kontraindikován u žen plodného věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky
Programu prevence početí (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Isotretinoin je dále kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• s poruchou funkce jater
• s nadměrně zvýšenými hodnotami krevních lipidů
• s hypervitaminózou A
• s alergií na burské oříšky či olej ze sójových bobů,
• se současnou léčbou tetracykliny (viz bod 4.5 “Interakce s jinými přípravky a jiné formy
interakce”)
• užívajících vitamin A
• užívajících jiné retinoidy (acitretin, alitretinoin).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky
Přípravek CURACNÉ je silný lidský teratogen, který velmi často způsobuje těžké a život ohrožující
vrozené vady.

Přípravek CURACNÉ je přísně kontraindikován u:
- těhotných žen;
- žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (PPP).


Program prevence početí

Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ
Isotretinoin je kontraindikován u žen, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny
následující podmínky Programu prevence početí (PPP):
• pacientka trpí těžkou formou akné (jako je nodulární akné nebo akné conglobata nebo akné s
rizikem trvalého zjizvení) resistentní vůči standardní léčbě celkově podávanou antibakteriální
a lokální terapií (viz bod 4.1 „Terapeutické indikace“);
• u všech pacientek je nutno posoudit možnost otěhotnění;
• pacientka chápe riziko teratogenity;
• pacientka chápe nutnost přísného sledování v měsíčních intervalech;
• pacientka chápe a uznává nutnost účinné antikoncepce používané bez přerušení po dobu měsíce před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 1 měsíc po ukončení léčby. Je třeba
používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na
uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce závislé na uživateli.
• při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě potřeba posoudit individuální okolnosti
a zapojit pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených
opatření;
• veškeré pokyny týkající se účinné antikoncepce musí dodržovat i pacientky s amenoreou;
• pacientka je informována a chápe možné následky otěhotnění a nutnost rychlé konzultace v
případě potenciálního těhotenství nebo rizika otěhotnění;
• pacientka chápe nutnost pravidelných těhotenských testů a souhlasí s jejich provedením před
zahájením léčby a v jejím průběhu ideálně v měsíčních intervalech a 1 měsíc po ukončení
léčby;
• pacientka potvrzuje, že je obeznámena s riziky a nezbytnými opatřeními v souvislosti
s užíváním isotretinoinu.

Tyto podmínky se vztahují rovněž na ženy, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
ovšem předepisující lékař na základě přesvědčivých důvodů neusoudí, že riziko otěhotnění neexistuje.

Předepisující lékař musí zajistit, aby:
• pacientka dodržovala výše uvedené podmínky k zabránění početí a potvrdila, že dostatečně
porozuměla všem požadavkům;
• pacientka souhlasila se všemi výše uvedenými podmínkami;
• pacientka rozumí tomu, že musí důsledně a správně používat jednu vysoce účinnou metodu
antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce
závislé na uživateli nejméně 1 měsíc před zahájením léčby a v používání účinné antikoncepce
pokračovat během léčby a nejméně 1 měsíc po ukončení léčby;
• výsledky těhotenských testů před zahájením léčby, během léčby a 1 měsíc po ukončení léčby
byly negativní. Datum a výsledky těhotenských testů musí být dokumentovány.

Pokud žena léčená isotretinoinem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi
na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Riziko těžké a závažné malformace plodu přetrvává i v případě, že k otěhotnění dojde po ukončení
léčby. Toto riziko přetrvává až do úplného vyloučení přípravku z organismu, což bývá do jednoho
měsíce po ukončení léčby.

Antikoncepce

Pacientkám musí být poskytnuty srozumitelné informace o prevenci těhotenství, a pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci, musí jim být poskytnuta doporučení týkající se antikoncepce. Není-li
předepisující lékař schopen takové informace poskytnout, musí být pacientka předána příslušnému
odborníkovi.

Minimálním požadavkem je, aby pacientky ve fertilním věku používaly alespoň jednu vysoce účinnou
metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce
závislé na uživateli. Antikoncepci je nutné používat nejméně 1 měsíc před zahájením léčby, během
léčby a dále alespoň 1 měsíc po ukončení léčby isotretinoinem, a to i v případě pacientek s amenoreou.
Při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě nutné posoudit individuální okolnosti a zapojit
pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených opatření.

Těhotenské testy

V souladu s místní praxí se doporučuje pod lékařským dohledem provádět těhotenské testy s
minimální citlivostí 25 mIU/ml, a to následujícím způsobem.

Před zahájením léčby
Alespoň jeden měsíc poté, co pacientka začala používat antikoncepci, a krátce (nejlépe několik dní)
před prvním předepsáním léku se pacientka musí podrobit těhotenskému testu pod lékařským
dohledem. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby isotretinoinem těhotná.

Kontrolní návštěvy
Kontrolní návštěvy musí být plánovány v pravidelných intervalech, nejlépe jednou za měsíc. Nutnost
provádění opakovaného měsíčního těhotenského testu pod lékařským dohledem v měsíčních
intervalech včetně zhodnocení sexuální aktivity pacientky a nedávné menstruační anamnézy
(abnormální menstruace, vynechání menstruace nebo amenorea) a způsobu antikoncepce je nutno
stanovit v souladu s místní praxí. Je-li to nutné, je třeba následné těhotenské testy provádět v den
kontroly u lékaře či během 3 dnů před návštěvou u předepisujícího lékaře.
Ukončení léčby
Pacientky musí jeden měsíc po ukončení léčby podstoupit závěrečný těhotenský test.

Omezení při předepisování a vydávání léčivého přípravku

U žen ve fertilním věku nemá předepsaná velikost balení přípravku CURACNÉ v ideálním případě
přesáhnout 30 dní léčby, aby se zajistilo pravidelné sledování včetně těhotenských testů. Těhotenský
test, předepsání přípravku CURACNÉ a jeho výdej mají v ideálním případě proběhnout ve stejný den.

Tato měsíční kontrola umožní kontrolu pravidelného provádění těhotenských testů a sledování a
zajistí, že pacientka není před předepsáním dalšího cyklu léčby těhotná.

Pacienti mužského pohlaví

Dostupné údaje naznačují, že maternální expozice ze spermatu pacientů užívajících přípravek
CURACNÉ není tak vysoká, aby ji bylo možno dávat do souvislosti s teratogenními účinky přípravku
CURACNÉ. Mužské pacienty je nutné upozornit, že přípravek nesmí nikomu poskytovat, zejména ne
ženám.

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, že tento léčivý přípravek nesmí nikdy poskytovat dalším osobám a že
všechny nepoužité tobolky je na konci léčby nutné vrátit do lékárny.
V průběhu léčby a 1 měsíc po vysazení isotretinoinu nesmí pacienti darovat krev vzhledem k
potenciálnímu riziku pro plod těhotných žen, kterým by byla transfuze podána.

Edukační materiály

Z důvodu zamezení možnosti expozice plodu isotretinoinu poskytne držitel rozhodnutí o registraci
předepisujícím lékařům a pacientům edukační materiály obsahující upozornění na očekávané
teratogenní účinky isotretinoinu, doporučení ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o
nutnosti těhotenských testů.

Lékař musí všem pacientům, mužům i ženám, poskytnout úplné informace o riziku teratogenity a
přísných antikoncepčních opatřeních, tak jak jsou uvedeny v Programu prevence početí (PPP).

Psychiatrické poruchy

U pacientů léčených isotretinoinem byly hlášeny deprese, zhoršení depresí, úzkost, sklony k
agresivitě, změny nálady, psychotické symptomy a velmi vzácně sebevražedné myšlenky, pokusy o
sebevraždu nebo dokonané sebevraždy (viz bod 4.8). Zvláštní péči je nutno věnovat pacientům s
depresí v anamnéze a všichni pacienti musí být sledováni s ohledem na známky deprese a v případě
jejich výskytu léčeni odpovídajícím způsobem. Je třeba zdůraznit, že přerušení léčby isotretinoinem
nemusí pro zmírnění psychiatrických symptomů postačovat, a z tohoto důvodu může být nutné další
psychiatrické nebo psychologické vyšetření.

Povědomí mezi rodinnými příslušníky nebo přáteli může napomoci odhalit případy zhoršení
duševního zdraví.

Nemoci kůže a podkoží

V některých případech se v počáteční fázi léčby dostaví prudké zhoršení akné, ale tyto příznaky
postupně, obvykle v průběhu 7-10 dní, vymizí, aniž by bylo nutné upravit dávkování.

V průběhu léčby je třeba zamezit vystavení pokožky intenzivnímu slunečnímu záření nebo jinému
typu UV záření. Pokud je to nutné, je třeba používat přípravek ochraňující před osluněním s vysokým
ochranným faktorem minimálně SPF/OF 15.

U pacientů léčených isotretinoinem nesmí být v průběhu 5-6 měsíců po ukončení léčby aplikována
metoda agresivní chemické abraze kůže ani ošetření laserem, protože hrozí riziko vzniku
hypertrofických jizev na neobvyklých místech a ve vzácných případech i riziko hyper nebo
hypopigmentace v místě aplikace. Pacienti léčení isotretinoinem by v průběhu alespoň 6 měsíců po
ukončení léčby neměli podstupovat depilaci voskem z důvodu rizika odlupování kůže.

Při léčbě isotretinoinem je třeba zamezit současnému používání lokálních keratolytických a
exfoliativních přípravků proti akné, protože se zvyšuje riziko lokálního podráždění.
Pacientům je třeba doporučit, aby od počátku léčby používali hydratační pleťový krém nebo mast,
balzám na rty, protože při léčbě isotretinoinem může docházet k vysušování pokožky a rtů.

Po uvedení přípravku na trh se objevily informace o závažných kožních reakcích (např. puchýřky
(erythema multiforme), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)
souvisejících s užíváním isotretinoinu. Jelikož tyto stavy lze někdy obtížně rozpoznat od ostatních
kožních reakcí, které se mohou objevit (viz bod 4.8), měli by být pacienti informováni o příznacích a
pečlivě sledováni, zda se u nich taková závažná kožní reakce neobjeví. V případě podezření na
závažnou kožní reakci by měla být léčba isotretinoinem přerušena.

Poruchy oka

Syndrom suchých očí, zákal rohovky, snížená schopnost nočního vidění a zánět rohovky většinou
odezní po ukončení léčby. Byly hlášeny případy suchosti očí, která po vysazení přípravku neodezněla.
Suchost očí může být zmírněna aplikací lubrikační oční masti nebo použitím lubrikačních očních
kapek - umělých slz. U některých pacientů se v průběhu léčby může objevit nesnášenlivost vůči
kontaktním čočkám, což může mít za následek to, že pacienti budou muset nosit brýle.

Byla rovněž zaznamenána snížená schopnost nočního vidění, přičemž nástup tohoto příznaku byl u
některých pacientů velmi náhlý (viz bod 4.7 “Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje”). Pacienti,
u kterých se vyskytnou poruchy zraku, by měli být vyšetřeni oftalmologem. V některých případech je
nutné léčbu isotretinoinem přerušit.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

U pacientů léčených isotretinoinem byly zaznamenány bolesti svalů, bolesti kloubů a zvýšené hodnoty
kreatinfosfokinázy v séru, zejména u těch, kteří provozovali náročné fyzické činnosti (viz bod 4.“Nežádoucí účinky”).

Po několika letech léčby poruch keratinizace vysokými dávkami přípravku byly pozorovány změny na
kostech, včetně předčasného uzávěru epifýz, hyperostózy a zvápenatění šlach a vazů. Dávkování,
délka léčby a celková kumulativní dávka u těchto pacientů značně přesahovala dávky doporučené pro
léčbu akné.

U pacientů užívajících isotretinoin byla hlášena sakroileitida. Pacienti s klinickými známkami
sakroileitidy mohou vyžadovat další vyšetření včetně zobrazovacích metod, jako je magnetická
rezonance, k odlišení sakroileitidy od jiných příčin bolesti zad. V případech hlášených z
postmarketingu došlo po vysazení přípravku CURACNÉ a odpovídající léčbě ke zlepšení
sakroileitidy.

Benigní intrakraniální hypertenze

Byly zaznamenány případy benigní nitrolební hypertenze, přičemž v některých případech se jednalo o
důsledek současného podávání tetracyklinů (viz body 4.3 “Kontraindikace” a 4.5 “Interakce”). Mezi
příznaky a symptomy benigní nitrolební hypertenze patří bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, poruchy
vidění a edém papily. Pacienti, u nichž se projeví příznaky benigní nitrolební hypertenze, musí léčbu
isotretinoinem okamžitě přerušit.

Poruchy jater a žlučových cest

Před zahájením léčby, 1 měsíc po zahájení léčby a poté pravidelně v 3 měsíčních intervalech (pokud
nejsou klinicky stanoveny méně časté kontroly) je třeba provést kontrolu jaterních enzymů. U
některých pacientů bylo zaznamenáno přechodné a reverzibilní zvýšení jaterních transamináz. Ve
většině případů se změny pohybovaly v rozpětí normálních hodnot a v průběhu léčby se vrátily na
původní úroveň. Přesto je třeba v případě přetrvávající klinicky relevantní zvýšené hladiny
transamináz zvážit snížení podávaných dávek nebo přerušení léčby.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin nebo selhání ledvin nemají vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu.
Isotretinoin proto může být podáván i pacientům, kteří trpí poruchou funkce ledvin. U těchto pacientů
se však doporučuje zahájit léčbu podáváním nízkých dávek, které jsou postupně zvyšovány na
maximální tolerovanou dávku (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Metabolismus tuků

Před zahájením léčby, 1 měsíc po zahájení léčby a poté pravidelně v 3 měsíčních intervalech (pokud
nejsou klinicky indikovány častější kontroly) je třeba provést kontrolu hladiny lipidů v séru (hodnoty
nalačno). Zvýšené hladiny lipidů v séru se obvykle vrátí do normálu po snížení dávky nebo po
ukončení léčby a mohou být rovněž upraveny dietou.

Léčbu isotretinoinem někdy provází zvýšení hladiny triglyceridů v plazmě. Pokud není možné
zvýšenou hladinu triglyceridů (hypertriglyceridémii) udržet na přijatelné úrovni, nebo pokud se
dostaví příznaky zánětu slinivky břišní (viz bod 4.8. “Nežádoucí účinky”), musí být léčba
isotretinoinem přerušena. Hladiny přesahující 800 mg/dL nebo 9 mmol/L jsou často příznakem
akutního zánětu slinivky, který může být smrtelný.

Gastrointestinální poruchy

Léčbu isotretinoinem někdy provází zánětlivé onemocnění střev (včetně zánětu ilea), a to i u pacientů
bez předchozí anamnézy střevních chorob. Pacienti, u kterých se objeví silný průjem (s krví ve stolici),
musejí léčbu isotretinoinem okamžitě přerušit.

Alergické reakce

Ve vzácných případech byly zaznamenány anafylaktické reakce, v některých případech se projevily v
souvislosti s předchozí lokální aplikací retinoidů. Kožní alergické reakce se vyskytují zřídka. Byly
zaznamenány případy alergického zánětu cév (vaskulitidy), často provázené purpurou (podlitiny a
červené skvrny) na končetinách a postižením jiných orgánů, než je kůže. Závažné alergické reakce
vyžadují okamžité vysazení léčby a důkladné sledování stavu pacienta.

Vysoce rizikoví pacienti

U pacientů s cukrovkou, u obézních pacientů, alkoholiků a pacientů s poruchami metabolismu tuků,
kteří jsou léčeni isotretinoinem, je třeba provádět častější kontroly sérových hodnot lipidů a/nebo
hladiny glukózy v krvi. V průběhu léčby isotretinoinem byly zaznamenány zvýšené hladiny cukru v
krvi (nalačno) a byly rovněž diagnostikovány nové případy cukrovky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace:

• Vitamin A, protože hrozí riziko hypervitaminózy vitaminu A.
• Jiné retinoidy (acitretin, alitretinoin), protože hrozí riziko hypervitaminózy vitaminu A.
• Cykliny. Při současném užívání isotretinoinu a tetracyklinů byly zaznamenány případy
intrakraniální hypertenze. Proto nesmí být v průběhu léčby isotretinoinem podávány tetracykliny (viz
bod 4.3 “Kontraindikace” a bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Současné podávání isotretinoinu a topických keratolytických nebo exfoliativních látek užívaných
v léčbě proti akné není přípustné, protože by mohlo způsobit zvýšené podráždění kůže.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Těhotenství je při léčbě isotretinoinem absolutně kontraindikováno (viz odstavec 4.“Kontraindikace”). Pokud i přes tato zvláštní opatření pacientka v průběhu léčby isotretinoinem
nebo v měsíci po ukončení léčby otěhotní, je vysoké riziko velmi těžkého a závažného poškození
(malformace) plodu.

Fetální malformace související s léčbou isotretinoinem zahrnují anomálie v centrální nervové soustavě
(hydrocefalus, cerebelární malformace/ vady, mikrocefalie), faciální dysmorfie, rozštěp patra,
anomálie zevního ucha (chybějící zevní ucho, malé nebo chybějící zevní zvukovody), oční anomálie
(mikrooftalmie), kardiovaskulární anomálie (vrozené vady srdce a cév jako Fallotova tetralogie,
transpozice velkých cév, septální defekty), anomálie thymu a příštítné žlázy. Rovněž častěji dochází
k samovolnému potratu.

Pokud pacientka v průběhu léčby isotretinoinem otěhotní, musí být léčba okamžitě přerušena a
pacientka musí být odeslána k poradě a na vyšetření odborným lékařem, specializovaným na
teratologii.

Ženy v reprodukčním věku / Antikoncepce:

Minimálním požadavkem je, aby pacientky ve fertilním věku používaly alespoň jednu vysoce účinnou
metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce
závislé na uživateli. Antikoncepci je nutné používat nejméně 1 měsíc před zahájením léčby, během
léčby a dále alespoň 1 měsíc po ukončení léčby isotretinoinem, a to i v případě pacientek s amenoreou
(viz bod 4.4).

Kojení:

Isotretinoin je vysoce lipofilní, a proto velmi pravděpodobně přechází do mateřského mléka.
Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na matku a dítě je léčba isotretinoinem u kojících matek
kontraindikována.

Fertilita:

Isotretinoin v terapeutických dávkách neovlivňuje počet, motilitu a morfologii spermií a ze strany
muže, který užívá isotretinoin, neohrožuje utváření a vývoj embrya.

,

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby isotretinoinem byly zaznamenány případy snížené schopnosti nočního vidění, které
vzácně přetrvávaly i po ukončení léčby (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití” a bod
4.8 “Nežádoucí účinky”). Vzhledem k tomu, že se u některých pacientů tento příznak projevil velmi
náhle, musejí být pacienti na toto riziko upozorněni a varováni, že při řízení a obsluze strojů musejí
dbát zvláštní opatrnosti.

Ospalost, závratě a poruchy vidění byly zaznamenány jen velmi vzácně. Pacienti by měli být poučeni a
upozorněni na to, že pokud se u nich tyto účinky objeví, nesmí řídit vozidla, obsluhovat stroje nebo se
účastnit žádných činností, kde by v důsledku těchto symptomů mohli ohrozit sebe nebo ostatní osoby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Příznaky uvedené níže jsou nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly zaznamenány v souvislosti s
užíváním isotretinoinu: suchost sliznic například rtů, včetně zánětu rtu, suchost nosní sliznice,
krvácení z nosu, syndrom suchých očí/ zánět oční spojivky, suchost kůže. Některé nežádoucí účinky
spojené s užíváním isotretinoinu přímo souvisejí s dávkováním. Nežádoucí účinky jsou zpravidla
reverzibilní a odezní po úpravě dávkování nebo po přerušení léčby, přesto však některé mohou
přetrvávat i po jejím ukončení.

Tabulární přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánových systémů a četnosti výskytu podle klasifikace
MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce:
Velmi vzácné

grampozitivní (mukokutánní) bakteriální infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Velmi časté


Časté

Velmi vzácné


anémie, zvýšená sedimentace červených krvinek,
trombocytopenie, trombocytóza

neutropenie

lymfadenopatie
Poruchy imunitního systému:
Vzácné

alergické kožní reakce, anafylaktické reakce, přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné


diabetes mellitus, hyperurikémie
Psychiatrické poruchy:
Vzácné


Velmi vzácné

deprese, zhoršení depresí, sklony k agresivitě, úzkost, změny
nálady

sebevražda, pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky,
psychotické poruchy, abnormální chování
Poruchy nervového systému:
Časté

Velmi vzácné

bolesti hlavy

benigní intrakraniální hypertenze, křeče, spavost, závratě
Oční poruchy:
Velmi časté


Velmi vzácné

zánět očního víčka, zánět spojivky, syndrom suchých očí,
podráždění očí

poruchy vidění, rozmazané vidění, oční zákal, barvoslepost
(poruchy barevného vidění), nesnášenlivost kontaktních čoček,
zákal rohovky, snížená schopnost nočního vidění, zánět
rohovky, edém papily (jako příznak benigní nitrolební
hypertenze), světloplachost (fotofobie)
Ušní poruchy:
Velmi vzácné

poruchy sluchu
Cévní poruchy:
Velmi vzácné

vaskulitida (například Wegenerova granulomatóza, alergická
vaskulitida)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Časté

Velmi vzácné


epistaxe, suchost nosní sliznice, nazofaryngitida

bronchospazmus (zvlášť u pacientů-astmatiků),
chrapot,
Gastrointestinální poruchy:
Velmi vzácné

kolitida, ileitida, suchost v hrdle, gastrointestinální hemoragie,
hemoragický průjem a zánětlivá střevní onemocnění,
nevolnost, zánět slinivky (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a
opatření pro použití”).
Hepatobiliární poruchy:
Velmi časté


Velmi vzácné

zvýšená hladina transamináz (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění
a opatření pro použití”)

hepatitida
Poruchy kůže a podkoží:
Velmi časté



Vzácné

Velmi vzácné





Není známo

cheilitida, dermatitida, suchá kůže, lokální olupování kůže,
svědění, zarudlá vyrážka, přecitlivělost a křehkost kůže (riziko
vzniku frikčního poranění)

alopecie

akné fulminans, zhoršení akné (vzplanutí), zarudnutí kůže (na
tváři), exantém, poruchy růstu vlasů, hirsutismus, dystrofie
nehtů, zánět nehtového lůžka, přecitlivělost na světlo,
pyogenní granulom, hyperpigmentace pokožky, nadměrné
pocení

puchýřky (erythema multiforme), Stevens-Johnsonův syndrom,
toxická epidermální nekrolýza.
Poruchy pohybového sytému a
pojivové tkáně:
Velmi časté

Velmi vzácné



Není známo


artralgie, myalgie, bolesti zad (zejména u dospívajících)

artritida, kalcinóza (zvápenatění vazů a šlach), předčasný
epifyzální uzávěr, exostóza (hyperostóza), řídnutí kostí, zánět
šlach, rabdomyolýza

sakroileitida

Poruchy ledvin a močových cest:
Velmi vzácné

Není známo

glomerulonefritida

uretritida

Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Není známo


sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce a snížené
libido, gynekomastie, vulvovaginální suchost
Celkové a jinde nezařazené
poruchy a lokální reakce po
podání:
Velmi vzácné



granulace tkání (zvýšené tvorba), nevolnost
Abnormální klinické a
laboratorní nálezy nezařazené
jinde:
Velmi časté


Časté


Velmi vzácné



zvýšená hladina triglyceridů v krvi, snížení lipoproteinů o
vysoké denzitě

zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina cukru v
krvi, hematurie, proteinurie

zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi

Četnost výskytu nežádoucích účinků byla vypočtena na základě shromážděných výsledků z klinických
zkoušek provedených na 824 pacientech a z údajů získaných po uvedení přípravku na trh.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Isotretinoin je derivátem vitamínu A. Přestože akutní toxicita isotretinoinu je nízká, mohou se při
náhodném užití nadměrné dávky dostavit příznaky hypervitaminózy vitamínu A. Mezi příznaky akutní
otravy vitamínem A patří silné bolesti hlavy, nevolnost nebo zvracení, malátnost, podrážděnost a
svědění. Příznaky náhodného předávkování isotretinoinem by pravděpodobně byly podobné. Tyto
příznaky jsou zpravidla reversibilní a odezní bez nutnosti léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky proti akné pro systémové užití
Kód ATC: D10BA
Mechanismus účinku

Isotretinoin je stereoizomerem all-trans-retinové kyseliny (tretinoinu). Přesný mechanismus účinku
isotretinoinu zatím nebyl detailně osvětlen, ale bylo prokázáno, že zlepšení klinického obrazu těžké
formy akné souvisí se zastavením činnosti mazových žláz a s histologicky prokázaným zmenšením
mazových žláz. Dále byl rovněž prokázán protizánětlivý účinek isotretinoinu.

Účinnost

Nadměrné rohovatění epitelové výstelky vlasových folikul vede k uvolňování korneocytů do vývodu
mazové žlázy a jeho ucpání keratinem a nadbytečným mazem. Následkem toho vznikají komedony a
případně zánětlivá ložiska. Isotretinoin zamezuje proliferaci sebocytů a jeho účinek na akné zřejmě
spočívá v upravení procesu buněčné diferenciace. Maz (sebum) je hlavním substrátem pro růst
Propionibacterium acnes a omezená produkce mazu má za následek zamezení kolonizace vývodu
mazové žlázy těmito bakteriemi.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce

Absorpce isotretinoinu trávicím traktem je v rámci terapeutického rozsahu proměnlivá a lineárně
úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost isotretinoinu nebyla stanovena, protože sloučenina
není dostupná ve formě intravenózního přípravku pro humánní použití, ale extrapolace studií
provedených na psech naznačovaly spíše nízkou a proměnlivou systémovou biologickou dostupnost.
Pokud je isotretinoin užíván při jídle, je biologická dostupnost dvojnásobná v porovnání s užíváním
nalačno.

Distribuce

Isotretinoin se váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (99,9%). Objem distribuce
isotretinoinu u člověka nebyl stanoven, protože isotretinoin není dostupný ve formě intravenózního
přípravku pro humánní použití. Jsou dostupné pouze omezené informace o distribuci isotretinoinu v
lidských tkáních. Koncentrace isotretinoinu v pokožce je poloviční v porovnání s koncentrací v séru.
Plazmatické koncentrace isotretinoinu jsou 1,7násobně vyšší než koncentrace v plné krvi z důvodu
slabé penetrace isotretinoinu do červených krvinek.

Biotransformace

Při perorálním podávání isotretinoinu byly v plazmě identifikovány tři hlavní metabolity: 4-oxo-
isotretinoin, tretinoin (all-trans-retinová kyselina) a 4-oxo tretinoin. U těchto metabolitů byla při
několika testech in vitro prokázána biologická účinnost. Klinická studie 4-oxo-isotretinoinu prokázala,
že tento metabolit významně přispívá k účinku isotretinoinu (snížená míra vylučování mazu i přes
nulový vliv na hladiny isotretinoinu a tretinoinu v plazmě). Mezi další méně významné metabolity
patří konjugované sloučeniny kyseliny glukuronové. Hlavním metabolitem je 4-oxo-isotretinoin, jehož
plazmatické koncentrace v ustáleném rovnovážném stavu jsou 2,5 krát vyšší než koncentrace mateřské
látky.

Isotretinoin a tretinoin (all-trans-retinová kyselina) jsou metabolizovány reversibilně (vzájemná
přeměna) a metabolismus tretinoinu je tedy propojen s metabolismem isotretinoinu. Odhaduje se, že
20-30 % dávky isotretinoinu je metabolizováno izomerizací.

Enterohepatální cirkulace může mít významný vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu u
člověka. Analýzy metabolismu in vitro prokázaly, že do metabolické přeměny isotretinoinu na 4-oxo-
isotretinoin a tretinoin jsou zapojeny některé CYP enzymy. Hlavní úlohu přitom zřejmě mají složené
izoformy. Isotretinoin a jeho metabolity nemají významný vliv na činnost CYP enzymů.

Eliminace

Po perorálním podání isotretinoinu radioaktivně značeného bylo nalezeno přibližně stejné množství
zbytků dávky v moči a ve stolici. Po perorálním podání isotretinoinu je průměrná hodnota
terminálního eliminačního poločasu nezměněné látky u pacientů s akné 19 hodin. Terminální poločas
eliminace 4-oxo-isotretinoinu je delší, jeho průměrná hodnota je 29 hodin.

Isotretinoin je fyziologický retinoid. Endogenních koncentrací retinoidu je dosaženo přibližně dva
týdny po ukončení léčby isotretinoinem.

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů

Vzhledem k tomu, že isotretinoin je u pacientů s poruchou jater kontraindikován, jsou k dispozici
pouze omezené informace o farmakokinetických vlastnostech isotretinoinu u těchto pacientů. Při
nedostatečnosti ledvin nedochází k významnému snížení plazmatické clearance isotretinoinu nebo oxo-isotretinoinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Akutní toxicita isotretinoinu při ústním podání byla stanovena u různých živočišných druhů. U králíků
je smrtelná dávka LD50 přibližně 2000 mg/kg, u myší přibližně 3000 mg/kg a u potkanů je to přes
4000 mg/kg.

Chronická toxicita

Při dlouhodobých studiích (déle než 2 roky) provedených u potkanů (dávkování 2, 8 a 32 mg/kg/den)
se u skupiny, které byly podávány nejvyšší dávky, dostavila částečná ztráta srsti a byla prokázána
zvýšená hladina plazmatických triglyceridů. Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu
pozorovaných u hlodavců je velmi blízké spektru nežádoucích účinků vitamínu A, ale nezahrnuje
masivní vápenatění tkání a orgánů, které bylo pozorováno u potkanů při podávání vitamínu A. Ani
změny jaterních buněk pozorované při podávání vitamínu A se při užívání isotretinoinu nevyskytují.

Všechny pozorované nežádoucí účinky související s hypervitaminózou vitamínem A jsou spontánně
reversibilní po vysazení isotretinoinu. I u pokusných zvířat ve velmi špatném stavu došlo po 1-týdnech po vysazení přípravku k výraznému zlepšení.

Teratogenní účinek

Podobně jako u ostatních derivátů vitamínu A byl i u isotretinoinu prokázán, na základě pokusů na
zvířatech, teratogenní a embryotoxický účinek.

Vzhledem k teratogennímu účinku isotretinoinu je třeba při léčbě žen v plodném věku dodržovat
zvláštní terapeutická opatření (viz bod 4.3 “Kontraindikace”, bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření
pro použití” a bod 4.6 “Těhotenství a kojení”).

Plodnost

Isotretinoin podávaný perorálně potkanům v dávkách do 32 mg/kg/d (tj. 5,3násobek maximální
doporučené dávky u člověka) neměl žádné nežádoucí účinky na gonadální funkci, fertilitu, gestaci a
porod.
U psů byla pozorována atrofie varlat po léčbě perorálním isotretinoinem po dobu přibližně 30 týdnů v
dávkách 20 nebo 60 mg/kg/den (tj. 10 nebo 30násobek maximální doporučené dávky u člověka).
Obecně je známo, že znatelný pokles sparmatogeneze lze mikroskopicky prokázat, avšak ve varlatech
všech testovaných psů byly nějaké spermie nalezeny, a zcela atrofické tubuly nebyly nikdy
pozorovány.
Ukázalo se však, že předklinické údaje jsou druhově závislé, a proto nejsou relevantní pro muže,
jejichž plodnost není léčbou isotretinoinem ovlivněna.


Mutagenní účinek

Testy provedené na zvířatech in vitro a in vivo neprokázaly u isotretinoinu mutagenní ani karcinogenní
účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Čištěný sójový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, žlutý vosk.

Složení obalu tobolky: želatina, glycerol, čištěná voda, pasta červeného oxidu železitého (E172), pasta
žlutého oxidu železitého (E172), oxid titaničitý (E171) v glycerolu.

Složení černého inkoustu (atramentu): propylenglykol, černý oxid železitý (E172), polyvinyl-acetát
ftalát, čištěná voda, isopropylalkohol, polyethylenglykol, roztok amoniaku 30%, ethanol denaturovaný
35%.


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, těsně uzavřeném, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr PVC/PE/PVDC/AL
30 měkkých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po ukončení léčby musí pacienti i pacientky vrátit nepoužité tobolky do lékárny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 30. 3. Pierre Fabre Dermatologie
45 place Abel Gance
92100 Boulogne
Francie


Od 31. 3. PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie

8. REGISTRAČNI ČÍSLO
46/095/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20.02.Datum posledního prodloužení registrace: 12. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 10. 2022