Copaxone Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, ostatní imunostimulancia
ATC kód: L03AX
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku, kterým glatiramer-acetát působí u pacientů s RS, není zcela objasněn, ale může
zahrnovat modulaci imunitních procesů. Studie na zvířatech a pacientech s RS naznačují, že
glatiramer-acetát působí na imunitní buňky, včetně monocytů, dendritických buněk, a B-buněk, které
následně modulují adaptivní funkce B- a T-buněk indukujících sekreci protizánětlivých a regulačních
cytokinů. Zda je terapeutický účinek zprostředkován buněčnou cestou, jak je popsáno výše, není
známo, protože patofyziologie RS je známa jenom částečně.

Klinická účinnost a bezpečnost

RRRS:

Celkově bylo léčeno přípravkem Copaxone 269 pacientů ve třech kontrolovaných studiích. První z
nich byla dvouletá studie zahrnující 50 pacientů (Copaxone n = 25, placebo n = 25), u nichž byla
diagnostikována relapsující, remitentní RS podle tehdy akceptovaných standardních kritérií, a u nichž
se objevily alespoň 2 ataky neurologické dysfunkce (exacerbace) v průběhu předchozího dvouletého
období. Druhá studie měla stejná vstupní kritéria a zahrnovala 251 pacientů léčených po dobu až
35 měsíců (Copaxone n = 125, placebo n = 126). Třetí, devítiměsíční studie zahrnovala 239 pacientů
8/10
(Copaxone n = 119, placebo n = 120), vstupní kritéria byla podobná těm v prvé a druhé studii
s doplňujícím požadavkem, aby pacienti vykazovali při MRI screeningu nejméně jednu gadoliniem
zvýrazněnou lézi.

V klinických studiích u RS pacientů, léčených přípravkem Copaxone, bylo pozorováno signifikantní
snížení počtu relapsů ve srovnání s placebem.
V nejrozsáhlejší kontrolované studii byla četnost relapsů snížena o 32 % z 1,98 ve skupině dostávající
placebo na 1,34 ve skupině léčené přípravkem Copaxone.

Dostupná jsou expoziční data z až 12letého sledování 103 pacientů léčených přípravkem Copaxone.

Přípravek Copaxone také prokázal příznivé účinky u MRI parametrů relevantních pro relapsující-
remitentní RS ve srovnání s placebem.

Copaxone 20 mg/ml: V kontrolované studii 9001/9001E, v níž bylo zařazeno 251 pacientů, kteří byli
sledováni až 35 měsíců (včetně zaslepené fáze rozšíření 9001E studie 9001), bylo kumulativní
procento pacientů, u kterých došlo k 3měsíční potvrzené progresi invalidity, 29,4 % pro placebo a 23,% pro pacienty léčené přípravkem Copaxone (p=0,199).

Není prokázáno, že by léčba přípravkem Copaxone ovlivňovala trvání nebo závažnost relapsů.

V současnosti nejsou k dispozici údaje o používání přípravku Copaxone u pacientů s primárně nebo
sekundárně progresivní formou onemocnění.

Ojedinělá klinická epizoda naznačující RS:

U pacientů s dobře definovanou, ojedinělou, unifokální neurologickou manifestací a MRI nálezem
silně naznačujícím RS (nejméně dvě cerebrální léze o průměru nad 6 mm na T2-váženém MRI) byla
provedena placebem kontrolovaná studie zahrnující 481 pacientů (Copaxone n = 243, placebo
n = 238). Bylo nutné vyloučit jakoukoli jinou chorobu, která by mohla lépe vysvětlit známky a
příznaky pacienta než RS. Po placebem kontrolovaném období následovala otevřená fáze léčby.
Pacienti, u kterých se buď projevovaly symptomy RS, nebo se neprojevovaly po dobu 3 let, podle
toho, co nastalo dřív, byli přiřazeni k léčbě účinnou látkou v otevřené fázi po dodatečné období 2 let a
nepřekračující maximální celkové trvání léčby 5 let. Z 243 náhodně vybraných pacientů, kterým byl
na počátku přidělen Copaxone, 198 pacientů pokračovalo v otevřené fázi léčby přípravkem Copaxone.
Z 238 náhodně vybraných pacientů, kterým bylo na počátku přiděleno placebo, přešlo 211 pacientů na
otevřenou fázi léčby přípravkem Copaxone.

Během placebem kontrolovaného období až tří let zpomaloval přípravek Copaxone progresi od první
klinické příhody po klinicky prokázanou RS (CDMS) podle Poserových kritérií statisticky a klinicky
významným způsobem, odpovídajícím snížení rizika o 45 % (Hazard ratio = 0,55; 95% interval
spolehlivosti [0,40; 0,77], p = 0,0005). Podíl pacientů, kteří konvertovali na CDMS byl 43 % u
placebové skupiny a 25 % u skupiny s přípravkem Copaxone.

Příznivý účinek léčby přípravkem Copaxone oproti placebu byl též demonstrován na dvou
sekundárních MRI cílech, tj. počtu nových T2 lézí a objemu T2 lézí.

Post-hoc analýzy podskupin byly provedeny u pacientů s rozličnými charakteristikami stavu před
léčbou, aby byla identifikována populace s vysokým rizikem vzniku druhé ataky. U subjektů
s nejméně jednou T1 gadoliniem zvýrazněnou lézí před zahájením léčby a 9 a více T2 lézemi, byla
konverze na CDMS evidentní u 50 % subjektů na placebu v porovnání s 28 % subjektů léčených
přípravkem Copaxone po dobu 2,4 roku. U subjektů s 9 a více T2 lézemi před zahájením léčby byla
konverze na CDMS evidentní u 45 % subjektů na placebu v porovnání s 26 % subjektů léčených
přípravkem Copaxone po dobu 2,4 roku. Nicméně dopad časné léčby přípravkem Copaxone na
dlouhodobý vývoj choroby není znám ani u těchto vysoce rizikových podskupin, protože studie byla
hlavně zaměřena na zhodnocení doby do druhé příhody. V každém případě lze o léčbě uvažovat pouze
u pacientů s vysokým rizikem.

9/10
Účinek prokázaný v placebem kontrolované fázi byl podpořen dlouhodobě sledovaným obdobím až po
dobu 5 let. Období progrese od první klinické příhody do CDMS bylo prodlouženo u časné léčby
přípravkem Copaxone ve srovnání s opožděnou léčbou, což se odrazilo v 41% snížení rizika u časné
vs. opožděné léčby (Hazard ratio = 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], p = 0,0005). Podíl progredujících
případů ve skupině s později započatou léčbou byl vyšší (49,6 %) ve srovnání s těmi ze skupiny
s časně započatou léčbou (32,9 %).

Shodný účinek v prospěch časné léčby oproti opožděné léčbě se časem ukázal u ročního počtu lézí po
celou dobu studie u nových T1 gadoliniem zvýrazněných lézí (sníženo o 54 %; p < 0,0001), nových Tlézí (sníženo o 42 %; p < 0,0001) a nových T1 hypointenzivních lézí (sníženo o 52 %; p < 0,0001). V
prospěch časné léčby oproti opožděné léčbě byl pozorován také vliv jak na snížení celkového počtu
nových T1 gadoliniem zvýrazněných lézí (snížen o 46 %; p < 0,001), objemu T1 gadoliniem
zvýrazněných lézí (průměrný rozdíl -0,06 ml; p < 0,001), tak i celkového počtu nových Thypointenzivních lézí (snížen o 46 %; p < 0,001), měřeno po celé období studie.

Po dobu 5 let nebyly v objemu T1 hypointenzivních lézí ani v mozkové atrofii pozorovány značné
rozdíly mezi kohortami skupin s časně započatou léčbou a později započatou léčbou. Nicméně analýza
mozkové atrofie při poslední pozorované hodnotě (při upravené expozici léčbě) ukázala snížení ve
prospěch časné léčby glatirameri acetatem (průměrný rozdíl procentní změny v objemu mozku byl
0,28 %, p = 0,0209).