Clopidogrel stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových i opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na nejméně 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit oxoklopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Tento aktivní metabolit je tvořen většinou pomocí CYP2Cs přispěním několika dalších CYP enzymů, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4.
Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové
receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jedné perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu byl
hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protidestičkový účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí
v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované
s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
% v kavkazské populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro
zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny
farmakokinetické a protidestičkové odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den,
a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi
ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly
v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých
metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými
metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední
hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protidestičkové odpovědi sníženy, ve
srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %
(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. Pokud pomalí metabolizátoři užívali režim 600 mg/150 mg,
byla expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Navíc byly hodnoty IPA
32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu
300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky
300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající
dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých
metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
hodnocen v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz,
z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných
kohortových studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortových studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studii CHARISMA a v jedné kohortové studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod
pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortové studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený
výskyt příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 – 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, ačkoli prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá
u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Z literatury jsou dostupné omezené
údaje u asijské populace pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické
příhody.