Clopidogrel krka d.d. Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu vplazmě po jednorázovém perorálním podání 75mgměření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní proteiny Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován vjátrech. In vitro a invivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede khydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové mnoha enzymy cytochromu P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován invitro, se rychle aireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.
Cmaxaktivního metabolitu po jedné nárazovédávce 300mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75mg udržovací dávky. Cmaxje dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší vzávislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno exvivo stanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*aCYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí
vbělošské snepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a 8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
2% vbělošské populaci, 4% včernošské populaci a 14% u Číňanů. Jsou kdispozici testy pro zjištění
pacientova genotypu CYP2CVe zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž vkaždé zečtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19farmakokinetické aprotisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300mga následně 75mg/den,
a600mg a následně 150mg/den, vobou případech celkem po dobu 5 dní ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly
vexpozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destičekmetabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71% ve srovnání srychlými
metabolizátory. Vdávkovacím režimu 300mg/75mg byly u pomalých metabolizátorů se střední
hodnotou IPA srovnání s IPA 39% upomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300mg/75mg.
Kromě toho byly hodnoty IPA 32% upomalých metabolizátorů vrežimu 300mg/75mg, a byly obdobné jako u jiných skupin
metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300mg/75mg. Vklinických studiích dosud nebyl pro
tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.
Vsouladu svýše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem vustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28% a u pomalých metabolizátorů o 72%, zatímco inhibice agregace
destiček metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
vprospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz,
znichž jsou známy výsledky genotypu: CURE kohortních studií.
Ve studii TRITON-TIMI38 a 3 kohortních studiích skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod srovnání srychlými metabolizátory.
Ve studii CHARISMA a vjedné kohortní studii u pomalých metabolizátorů ve srovnání srychlými metabolizátory.
Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a vjedné kohortní studii výskyt příhod nazákladě metabolického statutu.
Žádná ztěchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75mg klopidogrelu u jedinců stěžkou poruchou renálních funkcí
dobrovolníků užívajících 75mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá
uvšech pacientů.
Porucha funkce jate
Po opakovaných denních dávkách 75mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů stěžkou poruchou
funkce jaterbyla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla vobou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší vzávislosti na rase/etnické příslušnosti omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.