Cholib Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG–CoA-reduktázy v
kombinaci s jinými látkami upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku

Fenofibrát
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky upravující hladinu lipidů pozorované u lidí jsou
zprostředkovány aktivací receptoru proliferace peroxizomů typu alfa Proliferator Activated Receptor type alpha
Prostřednictvím aktivace receptorů PPARα aktivuje fenofibrát tvorbu lipoproteinové lipázy a snižuje
tvorbu apoproteinu CIII. Aktivace receptorů PPARα rovněž indukuje zvýšení syntézy apoproteinů AI
a AII.

Simvastatin
Simvastatin, což je neaktivní lakton, se hydrolyzuje v játrech na odpovídající formu aktivní
beta-hydroxykyseliny, která je účinná v inhibici HMG-CoA-reduktázy
mevalonát, časný a rychlost omezující mezistupeň v biosyntéze cholesterolu.

Cholib:
Přípravek Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatin, které mají odlišné mechanismy účinku, jak je
popsáno výše.

Farmakodynamické účinky

Fenofibrát
Studie s fenofibrátem u lipoproteinových frakcí vykazují snížení hladin LDL a VLDL-cholesterolu.
Hladiny HDL-cholesterolu jsou často zvýšené. LDL a VLDL-triglyceridy jsou snížené. Celkovým
účinkem je snížení poměru lipoproteinů o nízké a velmi nízké hustotě vůči lipoproteinům o vysoké
hustotě.

Fenofibrát má rovněž urikosurický účinek vedoucí ke snížení hladiny kyseliny močové
o přibližně 25 %.

Simvastatin
U simvastatinu se ukázalo, že snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se
vytváří z proteinů o velmi nízké hustotě s vysokou afinitou. Mechanismus účinku simvastatinu na snížení LDL může zahrnovat jak snížení
koncentrace VLDL-cholesterolu zvýšenému katabolismu LDL-C. Apolipoprotein B rovněž během léčby simvastatinem výrazně klesá.
Navíc simvastatin středně zvyšuje HDL-cholesterol a redukuje plazmatické TG. Důsledkem těchto
změn jsou sníženy poměry TC vůči HDL-cholesterolu a LDL–cholesterolu vůči HDL-cholesterolu.

Cholib
Účinky simvastatinu a fenofibrátu se doplňují.

Klinická účinnost a bezpečnost

Cholib
V klinickém programu byly provedeny čtyři pivotní klinické studie. Celkem do 6týdenního zavádění
statinu vstoupilo 7583 subjektů se smíšenou dyslipidemií. Z nich bylo 2474 subjektů randomizováno

pro dobu 24 týdnů léčby, 1237 subjektů dostávalo fenofibrát souběžně podávaný se simvastatinem
a 1230 subjektů bylo na monoterapii statinem. Všechny dávky byly podávány večer.

Typ a dávka použitého statinu:

0. až 12. týden 12. až 24. týden
Studi
e
6týdenní
zavádění statinu
Monoterapie
statinem
Kombinace
fenofibrátu
a simvastatinu
Monoterapie
statinem
Kombinace
fenofibrátu
a simvastatinu
0501 simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
0502 simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
0503 atorvastatin mg
atorvastatin mg
simvastatin mg
atorvastatin mg
simvastatin mg
0504 pravastatin 40 m
g
pravastatin 40 m
g
simvastatin mg
pravastatin 40 m
g
simvastatin mg

Cholib Studie 0502 hodnotila konstantní dávku kombinace fenofibrát-simvastatin a komparátor statinu
v průběhu období dvojitého zaslepení trvajícího 24 týdnů. Primárním kritériem účinnosti byla
superiorita kombinace 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatinu oproti 40 mg simvastatinu na snížení
TG a LDL-cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu
Za 12 týdnů a 24 týdnů studie kombinace 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatinu prokázala superioritu oproti 40 mg simvastatinu HDL-cholesterolu.

Kombinace F145/S40 prokázala superioritu nad S40 na snížení LDL-cholesterolu pouze po 24 týdnech
od nevýznamného dalšího 1,2% snížení LDL-cholesterolu za 12 týdnů až po statisticky
významné 7,2% snížení za 24 týdnů.

Procento změny TG, LDL-C a HDL-C od základní hladiny za 12 a 24 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Lipidový
parametr
Feno 145+Simva Simva Srovnání
léčby*
Hodnota P
Za 12 týdnů Průměr % změny TG -27,18 <0,LDL-C -6,34 0,HDL-C 5,77 <0,Za 24 týdnů Průměr % změny TG -22,66 <0,LDL-C -3,98 0,HDL-C 5,08 0,*Srovnání léčby bylo vypočteno na základě rozdílu mezi průměry LS pro
Feno 145 + Simva 40 a Simva 40 se souvisejícím 95% CI

Výsledky týkající se sledovaných biologických parametrů za 24 týdnů jsou uvedeny v tabulce níže.
F145/S40 prokázaly statisticky významnou superioritu u všech parametrů s výjimkou zvýšení ApoA1.


ANCOVA a fibrinogenu ze základní hodnoty za 24 týdnů – úplná analýza vzorku pacientů
Parametr
Léčebná
skupina N Průměry Hodnota
P
TC Simva Simva -4,95 1,69
-6,76
<0,Non-HDL-C
Feno 145 +
Simva Simva -7,62 2,52
-10,33
<0,ApoAI Simva Simva 5,79 4,02
2,34
0,ApoB Simva Simva -2,95 6,04
-9,26
<0,ApoB/ApoAI Feno 145 +
Simva Simva -4,93 3,08
-8,29
0,Fibrinogen*
Feno 145 +
Simva Simva -29 0,01
-0,30
<0,*Srovnání léčby bylo vypočteno na základě rozdílu mezi průměry LS pro
Feno 145 + Simva 40 a Simva 40 se souvisejícím 95% CI; LS SD
Cholib Studie 0501 hodnotila 2 různé dávky kombinace fenofibrát-simvastatin ve srovnání se
simvastatinem v dávce 40 mg po dobu 24 týdnů při dvojitém zaslepení. Primárním kritériem účinnosti
byla superiorita kombinace 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu oproti 40 mg simvastatinu na
snížení TG a zvýšení HDL-C a neinferiorita snížení LDL-C za 12 týdnů.

Průměrné procento změny od základní hladiny za 12 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Parametr
Feno 145+Simva Průměr Simva Průměr Srovnání léčby* Hodnota P
TG HDL-C -9,79 souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti

Po prvních 12 týdnech léčby kombinace 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu prokázala
superioritu oproti 40 mg simvastatinu při snižování TG a zvyšování HDL-cholesterolu, ale nesplnila
kritéria pro neinferioritu na LDL-cholesterol. Kombinace 145 mg fenofibrátu se 20 mg simvastatinem
prokázala v porovnání se simvastatinem v dávce 40 mg statisticky významnou superioritu u těchto
parametrů: zvýšení apoA1 a snížení fibrinogenu.


Podpůrná studie
V lipidové studii ACCORD kardiovaskulárního rizika u diabetustudii 5518 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčeno fenofibrátem jako doplňkem k simvastatinu.
Léčba fenofibrátem a simvastatinem nevykazovala žádné významné rozdíly v porovnání s monoterapií
simvastatinem v kombinovaném primárním výsledku u nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní
mozkové příhody a smrti z kardiovaskulárních příčin p = 0,32; snížení absolutního rizika: 0,74 %pacientů definovaných jako nejnižší tercil HDL-cholesterolu tercil TG prokázala 31% relativní snížení v porovnání s monoterapií simvastatinem v kombinovaném primárním
výsledku Další analýza předem definované podskupiny odhalila statisticky významnou interakci účinku léčby
v závislosti na pohlaví ale potenciálně vyšší riziko pro primární výsledek u žen léčených kombinovanou terapií v porovnání
s monoterapií simvastatinem pacientů s dyslipidemií, ale nebyl však zjištěn ani žádný zřejmý důkaz přínosu u dyslipidemických
žen léčených fenofibrátem a simvastatinem; možný škodlivý účinek v této podskupině nelze vyloučit.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Cholib u všech podskupin pediatrické populace u kombinované dyslipidemie o použití u dětí viz bod 4.2