Cellcept Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolát a úplné
presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu
po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita přípravku CellCept odpovídá koncentraci MPA.
Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolát počítaná z AUC MPA byla
94 % v porovnání s i.v. podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru
absorpce s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %.
Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.

Distribuce

V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy
plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.
MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.
V době krátce po transplantaci průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání
s obdobím delším po transplantaci
Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou fenolový glukuronid MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-
mykofenolát
Eliminace

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky,
bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.
Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP MRP2 MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu glukoronidů žlučí. MDR1 jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují
s renálními organickými transportními anionty.

Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze
zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny
přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly
střední hodnoty clearance vyšší s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se
tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci,
plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici při
souběžném podání přípravku CellCept s cyklosporinem koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovým podáním AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin /1,73 m2AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u
lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem
vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce
ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce
nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC0-12 h MPA srovnatelná s
hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12 h
MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce
transplantátu.U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému
zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování
přípravku CellCept nutná.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí
jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu
onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární
cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny věku od 2 do 18 letdenně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u
dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali přípravek CellCept v dávce 1,0 g dvakrát
denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci
věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti
Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších
pacientů
Pacientky užívající perorální kontraceptiva
V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen další imunosupresivapodáván přípravek CellCept ethinylestradiol gestoden orálních kontraceptiv progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla
společným podáváním s přípravkem CellCept ovlivněna v klinicky relevantní míře