Castispir Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest, antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, například z žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory
se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách
člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní
permeability a zmnožení eosinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku
navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
7 / bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval
u dospělých a pediatrikcých pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení
pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než
u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast
v porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím
-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně
s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEVu montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí;
v porovnání s použitím -agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však
vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např.
50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více
v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem
dosáhlo stejné odpovědi).

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min)
a snižoval používání -agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days,
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za
celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na
84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi
skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný
metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7–-0,9),
nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikazon rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
• FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na
2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení
FEV1 získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem
spolehlivosti -0,06; 0,02. Střední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v %
byla 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikazonem. Rozdíl
ve středních hodnotách změny výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou
nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6; -0,7.
• Procento dnů, kdy byl použit β-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na
15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední
hodnotě procenta dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl
významný: 2,7 s 95% intervalem spolehlivosti 0,9; 4,5.
• Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období
zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře,
pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině
léčené flutikazonem 25,6; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,(1,04; 1,84).
8 / • Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid
bylo ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %.
Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95%
intervalem spolehlivosti 2,9; 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na
dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu
k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl
během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž
prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech (maximální pokles FEV1 18,27 % oproti
26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti
27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními
a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem
k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 %
a pokles z výchozích hodnot celkového používání -agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).