Carzap hct Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
pro angiotensin II (ARB) a diuretika.
ATC kód: C09DA

Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také
významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a u orgánových poškození. Hlavní fyziologické
účinky angiotensinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a
minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací receptoru typu (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu
hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.
Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou
na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu. Kandesartan neovlivňuje
angiotensin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory ACE. Neovlivňuje
degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je nepravděpodobné, že by
AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan-cilexetil s
ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem.

Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou
důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na
dávce závislý vzestup plasmatických hladin reninu, angiotensinu I a II a pokles plasmatické
koncentrace aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %
80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí sledovaných v průměru 3,7 roku byl
hodnocen účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota
12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).

Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, což byly
závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní ischemická mozková
příhoda a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientů/rok, v
porovnání se 30 případy na 1 000 pacientů/ rok v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95%
konfidenční interval spolehlivosti 0,75 až 1,06; p = 0,19).
Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin, a
zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje v závislosti na dávce diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.
Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid na dávce závislý
dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné
poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo
tzv. "rebound" efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartanu-
cilexetilu/hydrochlorothiazidu dochází obvykle k nástupu antihypertenzního účinku v průběhu 2 hodin.
Při trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento
účinek je při dlouhodobé léčbě zachován. Kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid užívaný jednou
denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24hodinový dávkový interval, pouze s malým
rozdílem mezi maximálním a minimálním účinkem během dávkového intervalu.

Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena u
signifikantně více pacientů ve skupině léčené kandesartanem-cilexetilem/hydrochlorothiazidem
16 mg/12,5 mg v dávce jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid
50 mg/12,5 mg jednou denně. Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl
výskyt nežádoucích účinků, obzvláště kašle, při léčbě kandesartanem-
cilexetilem/hydrochlorothiazidem nižší než při léčbě kombinací ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
paralelních skupin) zahrnujících 275, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla kombinace
kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek snížení krevního
tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byla signifikantně účinnější než příslušné
samostatné látky.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,
mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg a celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid je u pacientů podobně účinná bez ohledu na věk
nebo pohlaví.

V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan-
cilexetil/hydrochlorothiazidu u pacientů s renálním onemocněním nefropatií, sníženou funkcí levé
komory (městnavým srdečním selháním) a u pacientů po infarktu myokardu.


Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35)
u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).