Capecitabine teva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorocytidinu a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35% vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace v μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR a 5 -FU
váží z 54%, 10%, 62% a 10% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do nádorových stromálních buněk. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s
kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 plazmě byl 21,4 koncentraci v plazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluoruracil fluoro-ureidopropionové kyseliny ß-alanin omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu
Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5%
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57% podané dávky.
Asi 3% podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFRUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
byla provedena farmakokinetická analýzy. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před
léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly
statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech
Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním
poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU
vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající
se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

Pacienti s renálním poškozením
Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením
nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že
clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR clearance kreatininu o 50%FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR a
5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem AUC pro FBAL
Etnické faktory
Hodnoty Cmaxma AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů o 36% respektive 24% nižší u japonských pacientů hodnotami u pacientů bílé rasy nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K
žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům 5-FU