Capecitabine glenmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (antimetabolity), ATC kód: L01BC
Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor
cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků
(viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se
nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních
rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický
účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolismus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-
FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné
pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí
buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které
rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s
karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v
adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo
1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou
týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do
skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v.
bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin
20/28
byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u
populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V populaci všech
randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku
přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p =
0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době
analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita
kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány
následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina
CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin superiorní
ve srovnání s 5-16 FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% CI
0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI 0,- 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého
střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k
adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/mdvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo
randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek
onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-
FU/leukovorin (Poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého
přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-
FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto
výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro
XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového
přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13%
redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-
FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při mediánu doby sledování 59 měsíců pro celkové přežití
a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v
monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s
identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě
metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě
kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve
3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim
Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby,
každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení
zkoušejícího) byl 25,7% (kapecitabin) oproti 16,7% (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese
onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní
(kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data
srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první
linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují
použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v
první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma
rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících
léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo
randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy
21/28
jsou uvedeny v tabulce 6.




Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)
Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4 Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 hodiny Oxaliplatina den 1,každé 2 týdny
nebo Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 hodiny Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny
400 mg/m2 i.v. bolus,
následně 600 mg/ mi.v. 22 hod

FOLFOX-bevacizumab

+
5-fluoruracil
5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v den 1 a
2, každé 2 týdny
Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX Oxaliplatina 130 mg/m2 i.v. 2 hodiny Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
nebo

XELOX+
bevacizumab
Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu týdnů (následně 1 týden bez léčby)
Placebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-min
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání ramen s kombinací XELOX proti ramenům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kriteria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou
režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab
versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto
porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem
FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval
spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných
(populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce
sledování. Analýza přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití
do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMARNÍ ANALÝZA
XELOX/ XELOX+P/
XELOX+BV (EPP*:
N=967; ITT**: N=1017)
FOLFOX-4/ FOLFOX-4+P
/FOLFOX-4+BV (EPP*: N =
937; ITT**: N= 1017)

Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
22/28
EPP

ITT


1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP

ITT


0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)
ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)
ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=nemocní splňující vstupní kriteria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní
(intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v
úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby
nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno
buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první
linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem
(350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v
den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s
oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první
linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem
5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 -
8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální
toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s
kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI
s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly
kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem
250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě
FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále
randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce
u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015).
Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27).
U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s
FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI
23/28
(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián
PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce
a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s
XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci
léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu
neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese
onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké
toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab
s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby.
Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI
plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival)
byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u
FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,% u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší
výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI +
bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití
kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem
a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a
konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v
30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v
den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m2dvakrát
denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové
infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu
jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab


(ITT: N=127)
Modifikovaná léčba
XELIRI+ bevacizumab
(ITT: N= 120)
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 %

-
Medián přežití bez progrese
ITT 1,4 měsíců 12,1 měsíců 0,24/28
95% interval
spolehlivosti
9,0 – 12,0 10,8 – 13,2 0,82 – 1,P=0,Medián celkového přežití
ITT 24,4 měsíců 25,5 měsíců 0,95% interval
spolehlivosti 19,3 – 30,7 21,0 – 31,0 0,68 – 1, P=0,
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu.
V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii
léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem
XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo
bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per
protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz
tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu
FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy
činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMARNÍ ANALÝZA
XELOX (PPP*:
ITT**: N=313)
N=251; FOLFOX-4 (PPP*: N = 252;
ITT**: N= 314)

Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)
ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31)
ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24)
ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)
25/28
Parametr: Celkové přežití
PPP

ITT


1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat
population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s
pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a
cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z
hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby
kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;
95% CI 0,63 - 1,04). Medián doby přežití bez progrese činil 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus
5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný
výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13).
Medián doby přežití činil 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem
žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku
(REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů
do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
- ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě
kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).
- EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve
formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95%
CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92;
95% CI: 0,80 - 1,1). Medián doby celkového přežití činil 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,měsíce pro režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a
10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
26/28
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a pokročilý karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě
gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 703 dní
(95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95%
interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití
měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s
kapecitabinem jsou nadřazené k režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v lokální léčbě pokročilého nebo metastatického
karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě
kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující
týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny).
Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě
intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin +
docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé
randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,% (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní
(kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k
léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů
léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou).
Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byl 20 % (první studie) a 25 % (druhá
studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty,
u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% CI 1007;
1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pediatrická populace
27/28
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku,
adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).