Canespor 1x denně sada na nehty Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinická data vycházející z konvenčních studií toxicity jednorázových dávek a genotoxicity
nevykazují žádná zvláštní rizika pro člověka. Ve studiích toxicity opakovaných perorálně podávaných
dávek byly pozorovány účinky na játra (indukce enzymů, tuková degenerace jater), které se projevily
pouze při expozicích překračujících maximální expozici u lidí, což má pro klinické použití malý
význam. Pro bifonazol nebyly provedeny žádné studie karcinogenity.

V reprodukčních toxikologických studiích u králíků mělo perorální dávkování 30 mg/kg tělesné
hmotnosti za následek embryotoxicitu včetně letálního účinku.

U potkanů perorální dávky do 100 mg/kg tělesné hmotnosti nevedly k embryotoxicitě, ale měly


5/6
u dávek 100 mg/kg za následek opožděný vývoj skeletu u plodu. Tento účinek je považován
za sekundární a vyplývá z mateřské toxicity (snížení tělesné hmotnosti).

S přihlédnutím k nízkému vstřebávání léčivé látky mají tyto výsledky malou závažnost pro klinické
použití. Při perorálním podávání dávek do 40 mg/kg tělesné hmotnosti nebyly zjištěny žádné poruchy
fertility u samců ani samic potkanů.

Bifonazol prochází u potkanů placentární bariérou. Studie na potkanech, kterým byl intravenózně
podáván bifonazol, prokázaly, že lék přechází do mateřského mléka.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti s ureou,
toxicity jednorázových dávek, toxicity po opakovaném podávání, hodnocení kancerogenního
potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studie genotoxicity poskytly smíšené výsledky. Genotoxické účinky hlášené v některých studiích
mohou souviset se změněnou DNA při vysokých nefyziologických koncentracích urey. Tyto
koncentrace však výrazně převyšují maximální expozici u člověka, což má malý význam
při klinickém použití.

Akutní toxicita
LD50 bifonazolu po perorálním podání je u potkanů a myší vyšší než 2000 mg/kg tělesné hmotnosti,
u králíků a psů nad 500 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vzhledem k extrémně nízké plazmatické koncentraci (obvykle pod 5 ng/ml) není výskyt systémového
účinku po lokální aplikaci pravděpodobný.
Tolerabilita bifonazolu masti na nehty byla testována subakutní dermální studií toxicity na králících.
Aplikace dávky 300 mg masti/kg tělesné hmotnosti (což odpovídá dávce 3 mg bifonazolu a 120 mg
urey /kg tělesné hmotnosti) neukázala poškození kůže ani vnitřních orgánů. V místě ošetření kůže se
nevyskytlo hnisání. Lokální snášenlivost bifonazolu masti na nehty byla dobrá.

Subakutní a chronická toxicita
U potkanů vyvolávaly perorální dávky do 50 mg/kg tělesné hmotnosti aplikované do 13 týdnů
enzymatickou indukci. Histologicky však nebyly zjištěny známky poškození jater a dalších
parenchymových orgánů. V 13týdenní studii u psů nezpůsobily perorální dávky do 1 mg/kg tělesné
hmotnosti včetně žádné toxikologicky významné projevy. Podání bifonazolu v dávkách 3 mg/kg
tělesné hmotnosti a více však vyvolalo orgánové poškození v závislosti na dávce, zvláště zřetelné
v 6měsíční chronické studii u psů s perorálními dávkami 3, 10 a 30 mg/kg tělesné hmotnosti. V této
studii byla pozorována tuková degenerace jater v závislosti na dávce a celkové projevy poruchy
dospívání.

Mutagenita, teratogenita a embryotoxicita
Případný mutagenní potenciál bifonazolu byl zjišťován mikrozomálním a mikronukleolárním testem,
testem pro sledování chromozomální aberace a dominantním letálním testem jako indikátorem efektu
na spermiogenezi. Žádný z těchto testů neprokázal mutagenní účinek bifonazolu.
Testy na teratogenní účinek a embryotoxicitu byly provedeny na králících a potkanech v dávkách 30 a
100 mg/kg tělesné hmotnosti podávaných ezofageální sondou. Toxické dávky u samic potkanů (mg/kg tělesné hmotnosti) vedly k retardaci vývoje skeletu plodu, což může být interpretováno jako
sekundární efekt. Dávky do 30 mg/kg tělesné hmotnosti včetně však byly dobře tolerovány a
nezpůsobily žádné poškození embryonálního ani fetálního vývoje. U králíků neměly dávky 10 mg/kg
tělesné hmotnosti žádný účinek na vývoj embryí ani specifický teratogenní efekt. Dávky 30 mg/kg
však vyvolaly závažné embryotoxické účinky.
Studie zaměřené na podávání bifonazolu v období prenatálního vývoje prokázaly, že dávka 40 mg/kg
tělesné hmotnosti, která je toxická pro samici potkana, je letální i pro plod. Dávka 20 mg/kg tělesné
hmotnosti neměla nežádoucí účinky na mláďata v peri- ani postnatálním vývoji.
Pokusy na potkanech neprokázaly po dávce 40 mg/kg tělesné hmotnosti (podávané ezofageální
sondou) vliv na fertilitu ani celkovou schopnost reprodukce.




6/6