Cancombino Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA06.

Mechanismus účinku
Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také
významnou úlohu v patogeneze orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní
fyziologické účinky angiotenzinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací
receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu


hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.
Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou
na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.

Kandesartan neovlivňuje angiotenzin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory
ACE. Protože neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je
nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích
srovnávajících kandesartan-cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály,
o nichž je známo, že jsou důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda
receptorů AT1 vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I
a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %
80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl hodnocen
účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).
Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na
145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, což
byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda
a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků, v
porovnání se 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95 %
konfidenční interval 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin,
a zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.

Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3, 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí způsobuje podávání přípravku Cancombino dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po
prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv. „rebound“ efektu po
přerušení léčby. Po jednorázovém podání přípravku Cancombino se obvykle projeví antihypertenzní
účinek v průběhu 2 hodin. Při trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo


v průběhu 4 týdnů a tento účinek je při dlouhodobé léčbě zachován. Přípravek Cancombino užívaný
jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24 hodinový dávkový interval, pouze
s malým rozdílem mezi maximálním a minimálním účinkem během dávkového intervalu. Ve dvojitě
zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena
u signifikantně více pacientů ve skupině léčené přípravkem Cancombino v dávce 16 mg/12,5 mg
jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg jednou
denně. Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků,
obzvláště kašle, při léčbě přípravkem Cancombino nižší než při léčbě kombinací ACE inhibitorů a
hydrochlorothiazidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích paralelních skupin) zahrnujících 175, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla
kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek
snížení krevního tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byl signifikantně účinnější než
příslušné samostatné látky.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,
mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg, celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.

Přípravek Cancombino je u pacientů stejně účinný bez ohledu na věk nebo pohlaví.

V současné době nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Cancombino u pacientů s renálním
onemocněním/nefropatií, sníženou funkcí levé komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po
infarktu myokardu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.