Bosulif Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitoryproteinkináz, ATC kód: L01EAMechanismus účinku
Bosutinib patří do farmakologické skupiny léčivých přípravkůznámých jako inhibitory kinázy.
Bosutinib inhibuje abnormální BCR-ABLkinázu, která podporuje CML.Modelové studie naznačují,
že bosutinib váže kinázové domény BCR-ABL. Bosutinib je rovněž inhibitorem kináz rodiny Src
včetně Src, Lyn a Hck,bosutinib minimálně inhibuje receptor destičkového růstového faktoru a c-Kit.
Ve studiích in vitroinhibuje bosutinib proliferaci a přežití stabilizovaných buněčných linií CML,
buněčných linií Ph+ ALL a primárně primitivních buněk CML derivovaných od pacientů. Bosutinib
inhiboval 16 z 18 forem BCR-ABLrezistentních vůči imatinibu přítomných vmyeloidníchliniích
buněku myší. Léčba bosutinibem snížila velikost nádorů CML vyvíjejících se u nahých myší a
inhibovala růst myších myeloidních nádorů obsahujících formy BCR-ABLrezistentní vůči imatinibu.
Bosutinib inhibuje rovněž receptory tyrosinkináz c-Fms, EphA a B receptory, kinázy skupinyTrk,
kinázy skupinyAxl, kinázy skupinyTec, některé členy skupinyErbB, non-receptor tyrosinkinázy Csk,
serin/threonin kinázy rodiny Ste20 a 2proteinkinázy závislé na kalmodulinu.
Farmakodynamické účinky
Vliv podávání bosutinibu v dávce 500 mg na korigovaný interval QTc byl hodnocen u zdravých
subjektů vrámci randomizované, dvojitě zaslepené dávkou kontrolované placebem a moxifloxacinem.
Údaje ztéto studie ukazují, že bosutinib neprodlužuje QTcuzdravých subjektů při dávce 500 mg
denně podávané sjídlem a za podmínek, které vyvolávají supraterapeutické koncentrace vplazmě. Po
podání jedné perorální dávky bosutinibu 500 mg vkombinaci s ketokonazolem 400 mg bosutinibuconfidence intervalpodání dávky a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující prodloužení QTc.
Ve studii se subjekty sporuchou funkce jater byla pozorována zvýšená četnost prodloužení QTc
>450ms se snižující se funkcí jater. Vklinické studii fázeI/IIu pacientů sdříve léčenou Ph+ leukemií
léčených bosutinibem vdávce 500mg bylou 9intervalu >60ms od výchozích hodnot. Vklinické studii fáze IIIupacientů snově diagnostikovanou
CPCML léčenou bosutinibem 400mgnebyli žádní pacienti vléčebné skupině sbosutinibem
z 248 pacientů užívajících bosutinib snově diagnostikovanouPh+ CP CMLléčenou bosutinibem
500mgpozorovánozvýšeníQTcF>60ms od výchozích hodnot. Vklinické studii fázeIV upacientů
sPh+ CML dříve léčenýchjedním nebo více TKI léčených bosutinibem vdávce 500mg bosutinibu nemůže být vyloučen.
Klinická účinnost
Klinická studie sdříve neléčenou CPCML
Studie bosutinibu400mg
Dvouramennáotevřenámulticentrická studiesuperiority fáze III bylaprovedenake zhodnocení
účinnosti abezpečnosti samotného bosutinibu 400mg podávaného jednou denně ve srovnání se
samotným imatinibem 400mg podávaným jednou denně udospělých pacientů snově
diagnostikovanou Ph+CP CML. Ve studii bylo randomizováno 536pacientů skupině487pacientů sPh+ CML mající transkripty b2a2 a/nebo b3a2 avýchozí kopie genu BCR-ABL >Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl prokazujícíhlavní molekulární odpověďve 12.měsíci simatinibem vmITT populaci. Hlavní molekulární odpověď byla definována jako poměr BCR-
ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnicevýchozí hodnotyHlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly kompletní cytogenetickou odpověď 12.měsíce, trvání CCyR, trvání MMR, přežití bez příhod 12.měsíce byla definována jako absence Ph+ metafáze vanalýze pruhování chromozomů ≥metafází odvozených zaspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo kdispozici adekvátní
cytogenetické hodnocení. P-hodnoty pro cílové parametry jiné než MMR ve12.měsíci aCCyR do
12.měsíce nebyly upraveny pro vícenásobné porovnání.
Vstupní charakteristiky populace mITT byly vyrovnaně rozděleny mezi 2léčebné skupiny sohledem
na věk pacientů ve věku 65let nebo starších pro skupinu sbosutinibem a17,4% pro skupinu simatinibempohlaví78,0%a 77,6%, Asiaté 12,2% a12,4%, černoši nebo Afroameričané 4,1% a4,1% aostatní rasy
5,7% a 5,4% a 1neznámá veskupiněsimatinibem39,4%, střední riziko43,5% a38,2%, vysoké riziko 21,5% a 22,4%Po době sledování 60měsíců upopulace mITT60,2% pacientů léčených bosutinibem a59,8% pacientů léčených imatinibem Po minimální době sledování 60měsíců upopulace mITT bylo přerušení léčby kvůli progresi
onemocnění na AP nebo BP CML upacientů léčených bosutinibem 0,8%, zatímco upacientů
léčených imatinibem 1,7%. Ušesti léčených imatinibem došlo ktransformacina AP CML nebo BPCML. Kpřerušení léčby kvůli
nedostatečné odpovědi nebo selhání léčby podle hodnocení zkoušejícího došlo u5,3% pacientů ve
skupině léčené bosutinibem au15,5% pacientů ve skupině léčené imatinibem. Dvanáct pacientůléčenýchbosutinibem a 14Kžádným dalším transformacím u ITT populace nedošlo; vrameni sbosutinibem došlo u populace
ITT ke 2dalším úmrtím.
Výsledky účinnostiMMR a CCyRjsou shrnuty vtabulceTabulka3 –Souhrnhlavní molekulární odpovědi cytogenetickáodpověď Odpověď
bosutinib
CIHlavní molekulární odpověď
MMR v12.měsíci, n 116 MMR v18.měsíci, n 140 Kompletní cytogenetická
odpověď
CCyR do 12.měsíce, n 190 Poznámka: MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnice
vanalýze pruhování chromozomů ≥20 metafází odvozených zaspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo
kdispozici adekvátní cytogenetické hodnocení.
Zkratky:BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson;CI=interval spolehlivosti; CMH=Cochran-Mantel-
Haenszel;CCyR=kompletní cytogenetická odpověď;mITT=modifikovaná Intent-to-Treat;MMR=hlavní
molekulární odpověď; n=počet pacientů; Ph+=Philadelphia chromozom pozitivní.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
bStatisticky významné srovnání při předem určené hladině významnosti, na základě CMH testu
stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
cNa základě CMH testu stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Ve 12.měsíci byla míra MMRod standardizované výchozí hodnoty] sminimálně 9800transkripty ABLsbosutinibem ve srovnání sléčebnou skupinousimatinibem vpopulaci mITT 15,7%;25,8%] versus 12,0% [95% CI: 7,9%;16,1%], poměr pravděpodobností CI: 1,15;3,08], 1stranná p-hodnota=0,0052Ve3., 6. a9.měsícibyl podíl pacientů sMMR vyšší uléčebné skupiny sbosutinibem ve srovnání
sléčebnou skupinou simatinibem Tabulka4 –Porovnání hlavní molekulární odpovědi ve3., 6. a 9.měsícipodle léčby upopulace
mITT
Čas
Počet Poměr šancíCIbosutinib
10 86 104 poměr BCR-ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnice výchozí hodnotyZkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelsond; CI=interval spolehlivosti; CMH=Cochran-Mantel-
Haenszel; mITT=modifikovaná Intent-to-Treat; MMR=hlavní molekulární odpověď;n= počet pacientů.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
bNa základě CMH testu stratifikovaném při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Do 60.měsíce byl u populace mITT podíl pacientů s MMR, MR4a MR4,5 vyšší ve skupině
sbosutinibem vporovnání se skupinou s imatinibem podskupinami podle Sokalova rizika jsou shrnuty vtabulce6.
Tabulka 5–Souhrn molekulární odpovědi do 60.měsíce u populace mITT
OdpověďBosutinib
CIMolekulární odpověď
do 60.měsíce, n MMR182 mezinárodní stupnice3000/9800/30990transkriptyABLZkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CI=intervalspolehlivosti; mITT=modifikovaná
Intent-to-Treat; MMR=hlavnímolekulární odpověď; MR=molekulární odpověď; n=počet pacientů.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Tabulka6–SouhrnMMR do 60.měsíce podle Sokalova skóre rizika v populacimITT
OdpověďBosutinibImatinibPoměr šancí
Nízké riziko dle Sokala
MMR, n n=67 MMR, n n=79 MMR, n n=36 poměrBCR-ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnice výchozí hodnotyZkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CI=interval spolehlivosti; mITT=modifikovaná
Intent-to-Treat;MMR=hlavní molekulární odpověď; n=počet pacientů.
Kumulativní incidence CCyR upravená prokompetitivní riziko přerušení léčby bez CCyR byla
vpopulaci mITT v60.měsícivyšší uléčebné skupiny sbosutinibem ve srovnání sléčebnou skupinou
simatinibemrizik [HR] zmodelu stratifikovaných proporcionálních subdistribučních rizik:1,35, [95%CI: 1,11,
1,64]sbosutinibem ve srovnání s24,3týdneMedián doby do MMR, MR4a MR4.511,9 až 241,9uléčebné skupiny sbosutinibemoproti47,7týdneKumulativní incidence MMR, MR4a MR4,5 upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez
příhodybyla vyšší u bosutinibu ve srovnání simatinibem, jak je znázorněno na obrázcích1 ažObrázek1–Kumulativní incidence MMR Obrázek2–Kumulativní incidence MR4Obrázek3–Kumulativní incidence MR4,5Vpopulaci mITTbyloupacientů, u kterých bylo dosaženo CCyR, zachování odpovědi dle Kaplan-
Meierova odhadu ve skupině s bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4.roce 97,4% 93,9%, 98,9%kterých bylo dosaženo MMR, bylozachování odpovědi dle Kaplan-Meierova odhadu ve skupině s
bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4.roce 92,2% CI: 85,9%, 95,5%Do 60.měsíce byla vpopulaci mITT u 43,9% 44,7%období 1roku.
Kumulativníincidence příhod EFS při léčbě byla v populaci mITT v60.měsíci 6,9% 4,2%, 10,5%0,64, 95% CI: 0,35;1,17Dle Kaplan-Meierova odhadu bylo OS v60.měsícivpopulaci mITT upacientů léčených bosutinibem
94,9% Vretrospektivní analýze bylo mezi hodnotitelnými pacienty v populaci ITT dosaženo časné
molekulární odpovědi bosutinibem 200/248 shrnuty vtabulceTabulka7–Výsledky v60.měsíci u pacientů sbosutinibem sBCR-ABL ≤10% vporovnání s
>10% ve3.měsíci v populaciITT
Bosutinib ≤10% ve 3.měsíci
>10% ve 3.měsíci
Kumulativní incidence
MMR, % 84,0 příhod EFS, %
5,5 MMR=hlavní molekulární odpověď; EFS=přežití bez příhod; n=počet pacientů s ≥3000kopií ABL ve
3.měsíci.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Nově detekovatelné mutace vpopulaci mITT v60. měsíci mělo méně pacientů vrameni s bosutinibem
[6 Klinická studiefáze I/II rezistence nebo nesnášenlivosti imatinibu uCMLv CP, APaBP
Jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze I/IIbyla provedena ke zhodnocení účinnosti a
bezpečnosti bosutinibu500mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní
vůčiimatinibunebo léčbu netolerující,vsamostatných podskupinách schronickou, akcelerovanou a
blastickou fází onemocnění dříve léčeného 1inhibitorem tyrozinkinázynež 1TKI 570 pacientů léčených bosutinibemvtéto klinické studii zahrnovalo pacientys CP CML dříve léčené
pouze 1TKI jedním TKI Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylvýskythlavní cytogenetické odpovědi cytogenetic response –MCyRléčenýchpouze 1TKI výskytkumulativní cytogenetické amolekulární odpovědi, dobu do odpovědi atrvánícytogenetických
amolekulárních odpovědí, odpovědi při výchozím stavu mutací, transformaci naakcelerovanou
fázi/blastickou fázi Pacienti, kteří na konci studie fáze I/II stále užívali bosutinib avykazovali prospěch zléčby
bosutinibempodle hodnocení zkoušejícího,ataké pacienti, ukterých bylo podávání bosutinibu
přerušeno vrámci studie fáze I/II apodstupovali dlouhodobé sledování zhlediska přežití nebo
dokončili studii fáze I/II, byli způsobilí pro zařazení do rozšířené studie. Každý pacient setrval
vrozšířené studii buď sléčbou bosutinibem, nebo vrámci dlouhodobé doby sledování, dokud
poslední pacient nedosáhl doby 10let sledování, počítáno od data jeho první dávky bosutinibu podané
ve studii fáze I/II.
Cílové parametry účinnostirozšířené studie zahrnovaly dobu trvání cytogenetické amolekulární
odpovědi, transformace na AP/BP, přežití bez progrese onemocnění aOS.
Analýzy účinnosti zahrnovaly údaje ztéto dokončené rozšířené studie.
Pacienti sCPCML
Výsledky účinnosti u pacientů sPh+ CP CML dříve léčenéimatinibem a alespoň jednímdalším TKI
apodílpacientů léčených ještě v60.měsíci 20,2%ave 120.měsíci 7,6%Ph+ CP CML dříve léčené pouzeimatinibemléčby26měsícůVýsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML v akcelerovanéfázi120měsíců,mediándobyléčby 10 měsícůještě v60.měsíci 12,7%ave 120.měsíci 7,6%120měsíců,mediándobyléčby 2,8měsícůještě v60.měsíci 3,1%ave 120.měsíci 0%Ph+ CP CML
dříve léčená
pouze
imatinibem
Ph+ CP CML
s dřívější
léčbou
imatinibem
adasatinibem
nebo
nilotinibem
Akcelerovaná
fáze dříve
léčená alespoň
imatinibem
Blastická fáze
dříve léčená
alespoň
imatinibem
Kumulativní cytogenetická
odpověďa
MCyR, %
CCyR, %
n=59,odpověďa
MMR, % MR4, % n=42,13,respondérůb, medián
12, K-M po 5letech,%
K-M po10letech,%
Medián času, týdny
n=70,n=66,n=40,n=21,29,urespondérůb, medián
24,K-M po5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián času, týdny
n=69,63,4 72,8N/R
n=54,n=40,n=24,20,urespondérůb, medián
35,K-M po5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián času, týdny
n=74,N/R
n=70,n=66,n=60,N/R
Čas do MR4pouze
urespondérůb, medián
28,dříve léčená
pouze
imatinibem
Ph+ CP CML
s dřívější
léčbou
imatinibem
adasatinibem
nebo
nilotinibem
Akcelerovaná
fáze dříve
léčená alespoň
imatinibem
Blastická fáze
dříve léčená
alespoň
imatinibem
Délka trvání MR4b,e
K-M po5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián času, týdny
n=74,N/R
N/AN/AN/A
Transformace na AP/BPc
Transformace při léčbě, n
n=n=n=N/A
Přežití bez progresec
CumIncpo 5letech, %
CumIncpo 10letech, %
n=19,23,n=24,41,N/E
Celkové přežitíc
K-M po 5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián, měsíce
n=83,n=74,n=58,n=22,pozitivní buňkyz fluorescenční in situ hybridizace 35%mezi≥20 vzorky buněk kostní dřeně. FISH analýza cytogenetická hodnocení, pokud≥20 metafází nebylo k dispozici.Vrozšířené studii byl CCyRimputován
zMMR, pokud nebylo kurčitému datu kdispozici platné cytogenetické vyhodnocení.
Kritéria molekulární odpovědi: Ve studii fáze I/II byla MMR/MR4definována jako ≤0,1/0,01% transkriptů
BCR-ABL, jak bylo vyhodnoceno centrální laboratoří respondéřivzáznamu opřípadu vyznačeno MMR/MR4dle vyhodnocení místní laboratoří.
Zkratky: AP=akcelerovaná fáze; BP=blastická fáze; Ph+=Philadelphia chromozom pozitivní; CP=chronická
fáze; CML=chronická myeloidní leukemie; K-M=Kaplan-Meier; n=počet pacientů; N/A=neuplatňuje se;
N/R=nedosaženopřiminimální době sledování; N/E=nehodnotitelné; CI=interval spolehlivosti; MCyR=
hlavní cytogenetická odpověď; CCyR=kompletní cytogenetická odpověď;CumInc=kumulativní incidence;
MMR=hlavní molekulární odpověď; BCR-ABL=tzv. breakpoint cluster region-Abelson.
aZahrnuje pacientynepochází zČíny, Jižní Afriky, Indie nebo Ruska zmolekulárního hlediska, protože vzorky nebylo možné
vtěchto zemích expedovat na molekulární vyhodnocení. Analýzy umožňují respondérům zpočátku léčby, kteří
si odpověď udrží i vprůběhu léčby, aby byly respondéry. Minimální doba sledování posledního pacienta do data přerušeníbZahrnuje pacientycZahrnuje pacienty dAnalýza kumulativní incidence upravená pro kompetentníriziko přerušení léčby bez příhody
eNeanalyzováno uskupin somezenými počty.
Celkové přežití ukohort CP, AP aBP je graficky znázorněno na obrázkuObrázek4–Odhad celkového přežití Na základě omezených klinických informací zestudie fázeI/IIbyly pozorovány určité důkazy klinické
aktivity u pacientů s BCR-ABLmutacemi Tabulka9–odpověďpodle výchozího stavuBCR-ABLmutaceu hodnotitelné populace s CP
CML:
předcházející imatinib adasatiniba/nebo nilotinib výchozí stav BCR-ABLmutace
Výchozí výskytn
Dosažení nebo udržení
MCyR
Resp/Evalbn=Hodnocená mutace98Zkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CP=chronická fáze; CML=chronická myeloidní
leukemie; MCyR = hlavní cytogenetická odpověď, n=počet pacientů; Resp=respondér;Eval = hodnotitelné.
aprocentuální zastoupeníje založeno na počtu pacientů s úvodním hodnocením mutací.
bHodnotitelná populace zahrnuje pacienty, kteří měli validní hodnocení výchozího stavu.
c2pacienti mělivíce než 1 mutaci v této kategorii.
Jeden pacient sE255V mutacídříve léčenýnilotinibem dosáhlCHR jako nejlepší odpovědi.
In vitrotestováníukázalo, žebosutinib měl omezenou aktivitu vůči mutaci T315I nebo V299L.
Klinická aktivita seproto u pacientů stěmito mutacemi neočekává.
Klinická studie fáze IVs Ph+ CML dříve léčenou 1 nebo více TKI
Jednoramenná otevřená nerandomizovaná multicentrická studie fázeIV byla provedena ke
zhodnocení účinnosti abezpečnosti bosutinibu vdávce 500mg podávaného jednou denně upacientů
sCML rezistentní kTKI nebo intolerantní kTKI se samostatnými kohortami pro onemocnění vCP,
AP nebo BP dříve léčené 1nebo více TKI.
Vtomto klinickém hodnocení bylo 163pacientů léčených bosutinibem, včetně 46pacientů sPh+
CML vCP adříve léčených 1TKI dříve léčených 2TKI léčených 3TKI 1TKI léčeníalespoň 1TKI.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla kumulativně potvrzená MCyR v1roce upacientů sPh+ CML vCP dříve léčených 1nebo 2TKI aupacientů sPh+ CML vCP dříve
léčených 3TKI. Upacientů sPh+ CML vAP nebo BP sjakoukoli dřívější terapií TKI byl cílový
parametr účinnosti kumulativně potvrzená celková hematologická odpověď cytogenetickou amolekulární odpověď, trvání cytogenetických amolekulárních odpovědí, odpovědi
při výchozím stavu mutací, transformaci na AP/BP, PFS aOS. Další cílové parametry vkohortě Ph+
vAP/BP zahrnují výskyt kumulativní cytogenetické amolekulární odpovědi, PFS aOS.
Pacienti sCML vCP
Primární cílový parametr kumulativně potvrzenéhovýskytu MCyR 76,5%léčených 3TKI.
Další výsledky účinnosti při uzavření studie po minimálně době sledování 3roky upacientů sPh+ CP
CML dříve léčených 1 TKI stále na léčběléčbějsou uvedeny vtabulceTabulka 10 –Výsledky účinnosti udříve léčených pacientů sPh+ CML vchronické fázi
Ph+ CP CML
dříve léčená
1TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
2TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
3TKI
Celková kohorta
Ph+ CP CML
Kumulativně potvrzená
MCyRav1roce, % CI)
n=83,7odpověďa,b
MCyR, % CCyR, % n=88,4 96,86,0 94,n=85,73,3 odpověďa,b
MMR, % MR4, % MR4,5, % n=82,6 92,73,9 85,58,7 73,n=76,4 odpovědi pouze
urespondérůb, medián
MCyR
CCyR
3,0 odpovědib
MCyR, K-M ve 3letech, %
CCyR, K-M ve 3letech, %
96,6 99,94,4 95,6 dříve léčená
1TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
2TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
3TKI
Celková kohorta
Ph+ CP CML
99,100,Čas do molekulární
odpovědi pouze
urespondérů, medián
MMR
MRMR4,3,0odpovědib
MMR, K-M ve 3letech,%
MR4, K-M ve 3letech, %
90,796,89,596,81,5 K-M= Kaplan-Meier; n= počet pacientů; CI= interval spolehlivosti; MCyR= hlavní cytogenetická odpověď;
CCyR=kompletní cytogenetická odpověď; MMR= hlavní molekulární odpověď; MR4= snížení ≥4log ve
transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu; MR4,5 = snížení ≥4,5log ve transkriptech BCR-
ABL ze standardizovaného výchozího stavu.
Kritéria kumulativně potvrzené MCyR: Odpověď je potvrzena pomocí 2po sobě jdoucích hodnocení sodstupem
alespoň 28dnů. Aby byl pacient považován za respondéra, musí si udržet výchozí odpověď po dobu alespoň
52týdnů nebouněj musí dojít ke zlepšeníoproti výchozímu stavu. Pacienti sčástečnou cytogenetickou odpovědí
salespoň MMR ahlubší molekulární odpovědí, než je výchozí stav, se počítají jako potvrzené CCyR.
Kritéria kumulativní cytogenetickéodpovědi: Hlavní cytogenetická odpověď zahrnovala kompletní [0% Ph+
metafáze zkostní dřeně nebo <1% pozitivní buňky zfluorescenční in situ hybridizace hybridization založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi ≥20 buňkami v metafázivkaždém vzorkukostní
dřeně. FISH analýza kdispozici. Pacienti bez validníkostní dřeně nebo hodnocení FISH asalespoň MMR se počítají jako CCyR.
Kritéria kumulativní molekulární odpovědi: MMR, MR4aMR4,5 byly definovány jako ≤0,1%, ≤0,01%
a≤0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku standardizovaného výchozího stavu, vdaném pořadívdaném pořadí, hodnocených centrální laboratoří.
aZahrnuje pacienty posledního pacienta do data přerušeníbZahrnuje pacienty Kumulativní incidence MMR, MR4aMR4,5 upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez
příhody, jak je znázorněno na obrázkuObrázek 5–Kumulativní incidence molekulární odpovědi Dosažené molekulární odpovědi dle linie léčby jsou znázorněny vtabulceTabulka11–Dosažené molekulární odpovědi
Ph+CPCML
dříve léčená
1TKI
Ph+CPCML
dříve léčená
2TKI
Ph+CPCML
dříve léčená
3TKI
Celková kohorta
Ph+ CPCML
Pacienti bez MMR
kvýchozímu stavua
n=25n=28n=26n=MMR, % 90,64,3 81,38,5 n=37n=38n=37n=MR4, % 84,55,3 71,32,4 n=42n=46n=43n=MR4.5, % 70,43,5 58,30,2 kvýchozímu stavua
n=21n=27n=22n=HlubšíMR, % CI)
85,7 97,66,7 83,63,6 n= počet pacientů; CI= interval spolehlivosti; MMR= hlavní molekulárníodpověď;MR=molekulární
odpověď;MR4= snížení ≥4log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu;MR4,5 =
snížení ≥4,5log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu.
aZahrnuje pacienty musí dosáhnout lepší odpovědi oproti výchozímu stavu. Kritéria molekulární odpovědi: MMR, MR4a MR4,5byly
definovány jako ≤0,1%, ≤0,01% a≤0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku snížení ≥3, ≥4 a≥4,5log ze standardizovaného výchozího stavu, vdaném pořadíUpacientů vCP nedošlo během léčby kprogresi do CML vAP nebo BP.
Pacienti sCML vAP
Upacientů sPh+ AP CML byl medián trvání léčby 22,1měsíce kumulativní potvrzená OHR k1rokukumulativní výskyt CCyR. Uvšech 3pacientů byla během léčba zachována CCyR.
Odpověď dle mutace BCR-ABL kvýchozímu stavu
Deset pacientů vkohortě CP mělo kvýchozímu stavu mutace Q252H, L298V [n=1 pro každou], Y253F aG250E [n=2 pro každou]. Jeden pacient vkohortě CP
měl mutaci F359I identifikovanou 8.den studie. Jeden pacient vkohortě AP měl kvýchozímu stavu
2mutace odpovědi u4/11 F359I, Y253F aA365V dosáhli MR4,5. Pacient smutacemi vkohortě AP nedosáhl žádné odpovědi.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odkladpovinnostipředložit výsledky studií s
přípravkem Bosulif u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML dětíviz bod4.2