Blessin plus h 80/12,5 mg Bezpečnost (v těhotenství)

Možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po orálním podání byla zkoumána na
potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyly dosaženy žádné závěry, které by
nedovolovaly použití terapeutických dávek u lidí.

Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
Strana 17 (celkem 19)
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10+3 mg/kg/den u
kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a
3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta).

Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní
řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100+31 mg/kg/den u potkanů a
30+9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2.
(Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den
hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta.)

U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30+9 mg/kg/den). Tato kombinace též
vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600+188 mg/kg/den u potkanů a
30+9 mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u
potkanů představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD)
valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku
320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta.)

Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda angiotensinem II indukovaného uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících buněk) a
objevují se i u ACE inhibitorů. Tyto nálezy se nezdají mít vztah k terapeuticky používaným dávkám
valsartanu u lidí.

Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována pro mutagenitu, chromozomální
poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami.
Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neukázaly žádné
důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). Obdobné nálezy byly
pozorovány u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích
embryofetálního vývoje (segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyly pozorovány
známky teratogenity, nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s mateřskou toxicitou.