Blessin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, jednodušší,
ATC kód: C09CA03

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně (p<0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání
s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (p<0,05).

Recentní infarkt myokardu
Studie VALsartanu přI Akutním iNfarkTu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou,
kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepenou studií 14703 pacientů s akutním infarktem myokardu
a známkami, symptomy nebo radiologickým průkazem kongestivního srdečního selhání a/nebo
průkazem dysfunkce systoly levé komory (manifestované jako ejekční frakce ≤40 % pomocí
radionuklidové ventrikulografie nebo ≤35 % pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní
angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu
myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou. Průměrná doba léčby byla dva
roky. Primárním parametrem účinnosti byla doba do mortality z jakékoliv příčiny.
Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu
myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %),
kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartanu s kaptoprilem (19,3 %). Kombinace valsartanu
s kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi
valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny na základě věku, pohlaví, rasy, základní
léčbě nebo základním onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby dožití a při poklesu
kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu myokardu,
resuscitované zástavy srdce a nefatální mrtvice (sekundární složený parametr účinnosti).
Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených pro stav po
infarktu myokardu. Při zjišťování funkce ledvin bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny kreatininu
v séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací valsartanu
s kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů
dysfunkce ledvin došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených kombinací
valsartanu s kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření funkce ledvin by mělo
být součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu.
Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při
podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo
Strana 12 (celkem 17)
samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených beta
blokátorem, což naznačuje, že byl v této studii dosažen známý přínos beta blokátoru v této populaci.

Srdeční selhání
Val-HeFT byl randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v porovnání
s placebem na morbiditu a mortalitu u 5010 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle
NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii s LVEF <40 % a měli
vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) >2,9 cm/m2. Základní terapie zahrnovala inhibitory
ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta blokátory (36 %). Průměrná doba sledování byla
téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva
primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou
morbiditu mortality a srdečního selhání (doba k první morbidní události) definovanou jako smrt,
náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních
nebo vasodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.
Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p=NS) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u skupiny
užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5% (95% interval spolehlivosti: 17 až 37 %)
snížení rizika pro dobu k první hospitalizaci pro srdeční selhání (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky,
které naznačují upřednostnění placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba
oproti 25,4 % skupiny užívající valsartan) byly pozorovány u pacientů, kteří užívali trojitou kombinaci
inhibitoru ACE, beta blokátoru a valsartanu.
Přínosy u morbidity byly největší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n=366).
V této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání
s placebem o 33 % (95% interval spolehlivosti: –6 % až 58 %), (17,3 % u valsartanu oproti 27,1 % u
placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u
valsartanu oproti 42,5 % u placeba).
U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny obdobná
(p=nestanoveno) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %). Kombinované riziko
mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95% interval spolehlivosti: 8 % až 28 %) u
valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % oproti 36,3 %).
V celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a známek a
symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a chropů u pacientů léčených valsartanem
v porovnání s placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání s placebem lepší kvalitu života,
což bylo prokázáno změnou ve Stupnici kvality života osob se srdečním selháním státu Minnesota
v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem
signifikantně zvýšena a LVIDD signifikantně snížen při porovnání hodnot ze začátku a konce studie.

Hypertenze
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulsu.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání
je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo
během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je
dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky. U pacientů s hypertenzí, diabetes 2 typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil
redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí
Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou
denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetes 2 typu (průměrný věk:
58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 mikrogramů/min; amlodipin:
55,4 mikrogramů/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin
(kreatinin v krvi <120 mikromolů/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min;
95% interval spolehlivosti: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–1,7 mikrogramů/min; 95%
interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné
hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie valsartanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u
Strana 13 (celkem 17)
391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetes 2 typu, albuminurií
(průměr=102 mikrogramů/min; 20-700 mikrogramů/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná
hladina kreatininu v séru = 80 mikromolů/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu
ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této
studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetes
2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti
počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu
320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu
způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetes 2. typu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) údaje z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální
a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto
nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Hypertenze

Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pediatrického pacienta od 6 do méně než 18 let a u 165 pediatrických
pacientů od 1 do 6 let. Onemocnění ledvin a močového systému a obezita byly nejčastějšími
základními stavy, které potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.

Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 pediatrického pacienta s hypertenzí od 6 do 16 let dostávali pacienti
vážící <35 kg 10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící
≥35 kg dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech
valsartan snížil systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně
valsartanu (nízká, střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mmHg
oproti výchozí hodnotě. Pacienti byli přerandomizovaní tak, že buď pokračovali v užívání stejné
dávky valsartanu nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo
vysokou dávkou valsartanu, byl systolický tlak o -4 a -7 mmHg nižší než u pacientů, kteří dostávali
placebo. U pacientů, kteří užívali nízkou dávku valsartanu, bylo snížení systolického tlaku podobné
jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Obecně byl antihypertenzní účinek závislý na dávce
valsartanu konzistentní napříč všemi demografickými podskupinami.

Strana 14 (celkem 17)
V druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů s hypertenzí od 6 do méně než 18 let
byli vhodní pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti
vážící ≥18 kg a <35 kg užívaly 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; děti vážící ≥35 kg a <80 kg
dostávaly 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; děti vážící ≥80 kg užívaly 320 mg valsartanu
nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali
valsartan (15 mmHg) a enalapril (14 mmHg), (u non-inferiorního testu p<0,0001). Konzistentní
výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mmHg u valsartanu a o
8,5 mmHg u enalaprilu.

Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až
17 let, byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥95 percentil pro věk,
pohlaví a výšku) po dobu 18 měsíců, pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového počtu
150 pacientů, kteří se účastnili této studie, byly současně podány antihypertenzní léky 41 pacientům.
Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich hmotnostní kategorie.
Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do <35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti s tělesnou hmotností
≥35 až <80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥80 až <160 kg dostali dávku
160 mg. Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány na 80 mg, 160 mg a
320 mg. Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n=75) měla CKD, z nichž 29,3 % (pacientů)
44 mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) nebo 3. stupně (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2).
Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů bylo 14,9 mmHg (výchozí hodnota
133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u
pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly
krevního tlaku (systolického a diastolického BP <95 percentilu), bylo mírně vyšší u skupiny CKD
(79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %)

Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie u 291 pacienta od 1 roku do 5 let. V těchto studiích nebylo zařazeno
žádné dítě mladší 1 roku. V první studii s 90 pacienty nebylo možné prokázat odpověď na dávku, ale
ve druhé studii se 75 pacienty byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního
tlaku. Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na
dávku valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď na
0,25 mg/kg nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného
systolického krevního tlaku (MSBP)/průměrného diastolického krevního tlaku (MSDBP) u valsartanu
4,0 mg/kg v porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg;
(p=0,0157/p<0,0001). Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s valsartanem
4,0 mg/kg v porovnání s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg oproti 1,2/+1,3 mmHg).

Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u všech
podskupin pediatrické populace se srdečním selháním a srdečním selháním po recentním infarktu
myokardu. Viz bod 4.2 informující o pediatrickém použití.