Blessin Bezpečnost (v těhotenství)

Strana 16 (celkem 17)
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného
podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily speciální riziko pro lidi
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a
byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a
hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu
mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

Pediatrická populace
Perorální denní dávka valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca 10-35 % maximální
doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) mělo u čerstvě
narozených/mladých potkanů (od 7. postnatálního dne do 70. dne) za následek perzistentní nevratné
poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů
enzymu konvertujícího angiotenzin a blokátorů receptoru typu 1 angiotenzinu II; takovýto účinek byl
pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života. U lidí se tato doba shoduje
s 36týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na 44 týdnů po početí.
Potkani zahrnutí do valsartanové studie mladých potkanů byli léčeni do 70. dne a účinek na dozrávání
ledvin (postnatálně 4-6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin u lidí je proces
pokračující v průběhu prvního roku života. Z toho vyplývá, že klinická relevance u dětí do 1 roku
nemůže být vyloučena, přestože předklinická data neprokázala bezpečnostní riziko pro dětí starší než
rok.