Bitinex Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika; centrálně působící sympatomimetika.
ATC kód: N06BA09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo
dopaminu. Atomoxetin má k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním transportérům či
receptorům neurotransmiterů minimální afinitu. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity:
4-hydroxyatomoxetin a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu
jako inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční
aktivitu na transportér serotoninu. Účinek na tento transportér je však pravděpodobně minimální
vzhledem ke skutečnosti, že většina 4-hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě
cirkuluje v mnohem menších koncentracích (1 % plazmatické koncentrace atomoxetinu u rychlých
metabolizátorů a 0,1 % u pomalých metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání
s atomoxetinem podstatně nižší farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u
rychlých metabolizátorů v nižších koncentracích a u pomalých metabolizátorů v koncentracích
srovnatelných s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace

Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících
pacientů s ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovena v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích o trvání 6 až 9 týdnů.
Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným
stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě
(přibližně tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s recidivou po 1 roce byl při léčbě
atomoxetinem 18,7 % a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů,
kteří pokračovali v léčbě atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost recidivy
nebo částečného návratu symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a
byli převedeni na placebo (2 % resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě
pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivním komparátorem:
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním metylfenidátem s prodlouženým
uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání
s atomoxetinem (p=0,016). Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 %
(placebo), 44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (metylfenidát). Jak atomoxetin tak i komparátor byly
statisticky superiorní než placebo a metylfenidát byl superiorní než atomoxetin (p=0,016). Nicméně
z této studie byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce
trvání od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné
změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V
každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení
příznaků a projevů ADHD (tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů
léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích na konci studie ke statisticky významnému zlepšení
závažnosti onemocnění dle stupnice CGI-S (Clinical Global Improvement of Severity) a ve 3 studiích,
ve kterých byl tento parametr sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování
spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem
kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve třetí studii (tabulka X).

Tabulka X: Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV
nebo AISRSa
CGI-S AAQoL
Studie Léčba N Průměrná
změna
Hodnota
p
Průměrná
změna
Hodnota
p
Průměrná
změna
Hodnota
p
Akutní studie
LYAA ATX
PBO
-9,-6,0,006 -0,-0,0,011 - -
LYAO ATX
PBO
-10,-6,0,002 -0,-0,0,002 - -
LYBY ATX
PBO
-13,-8,0,007 -1,-0,0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
-8,-5,<0,001 -0,-0,0,022 14,11,0,LYDZ ATX
PBO
-10,-7,<0,001 -1,-0,<0,001 15,11,0,LYEE ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 12,8,<0,Dlouhodobé studie
LYBV ATX
PBO
-11,-11,0,412 -1,-0,0,173 13,11,0,LYCU ATX
PBO
-13,-10,0,005 -1,-0,0,001 13,8,0,LYCW ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 - -
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom
Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale,
Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of
Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.
Stupnice příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ve stupnici AISRS; výsledky ostatních studií jsou ve
stupnici CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.

V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
signifikantně významně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y: Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi v sloučených,
placebem kontrolovaných studiích
Odpověď definovaná jako zlepšení o
alespoň 1 bod CGI-S
Odpověď definovaná jako 40% zlepšení CAARS-
Inv: SV při dosažení cílového parametru
Skupina
Léčba
N n (%) Hodnota p N n (%) Hodnota
p
Sloučené akutní studiea



ATX
PBO
401 (62,7 %)
283 (43,4 %)
<0,001 347 (41,3 %)
215 (25,3 %)
<0,Sloučené dlouhodobé studiea



ATX
PBO
482 (63,6 %)
301 (49,3 %)
<0,001 292 (44,0 %)
175 (31,4 %)
<0,aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: analýza akutní odpovědi dle stupnice CGI-S neobsahuje 2 studie u
pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); analýza akutní odpovědi dle stupnice CAARS neobsahuje
studii, ve které nebyla použita stupnice CAARS (LYBY)

Ve dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii
s komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání
alkoholu. Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení
komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu při udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením stupnice CAARS-Inv:Sv, tak stupnice CGI-S) randomizováni
k dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci
6měsíčního období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených
atomoxetinem než placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali
statisticky signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo
prokázáno menší průměrnou změnou celkového skóre stupnice Adult ADHD Quality of Life
(AAQoL) v 3měsíčním intervalu (p=0,003) a v 6měsíčním intervalu (p=0,002).

Studie QT/QTc
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2Ds dávkami až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu
došlo při zvýšené koncentraci atomoxetinu.