Binocrit Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antianemika, erytropoetin, ATC kód: B03XABinocrit je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Erytropoetin hypoxii a který je klíčovým regulátorem produkce červených krvinek fází vývoje červené krvinky a hlavním místem jeho účinku je úroveň prekurzorů červené krevní řady.
Když se EPO naváže na receptory na buněčném povrchu, aktivuje dráhy pro přenos signálu, které
interferují s apoptózou, a stimuluje proliferaci buněk červené krevní řady.
Rekombinantní lidský EPO 165 aminokyselinových sekvencí identických s EPO v lidské moči; tyto 2 látky jsou podle funkčních
testů nerozlišitelné. Zdánlivá molekulární hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů.
Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erytropoetinové receptory
mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.
Farmakodynamické účinky
Zdraví dobrovolníci
Po podání jedné dávky závislá odpověď vyšetřovaných farmakodynamických markerů zahrnujících retikulocyty, červené
krvinky a hemoglobin. Změny v procentech retikulocytů měly zřetelný profil závislosti koncentrace na
čase, vyznačující se vrcholem a návratem k výchozí hodnotě. Méně zřetelný profil byl zjištěn pro
červené krvinky a hemoglobin. Obecně se hodnoty všech farmakodynamických markerů lineárně
zvýšily, přičemž po dávce na nejvyšší dávkovací úrovni byla pozorována maximální odpověď.
Další farmakodynamické studie zkoumaly dávku 40 000 IU jednou týdně a porovnávaly ji s dávkou
150 IU/kg 3krát týdně. I přes rozdílné profily závislosti koncentrace na čase byla farmakodynamická
odpověď červených krvinekpodáváním 40 000 IU epoetinu alfa jednou týdně s dávkami v rozsahu od 80 000 do 120 000 IU
dvakrát týdně. Celkově se na základě výsledků těchto farmakodynamických studií na zdravých
dobrovolnících jeví, že dávkovací režim s podáváním 40 000 IU jednou týdně má na vytváření
červených krvinek větší účinek, než to režimy s podáváním dvakrát týdně, a to i přes pozorovanou
podobnost produkce retikulocytů v režimu s podáváním jednou týdně a režimu s podáváním dvakrát
týdně.
Chronické renální selhání
Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje erytropoezu u anemických pacientů s chronickým renálním
selháním, včetně dialyzovaných pacientů a pacientů ve fázi před dialýzou. První známkou odpovědi na
epoetin alfa je zvýšení počtu retikulocytů do 10 dní, po kterém následuje zvýšení počtu červených
krvinek, hemoglobinu a hematokritu, zpravidla do 2 až 6 týdnů. Odpověď hemoglobinu se u různých
pacientů liší a mohou na ni mít vliv zásoby železa a přítomnost dalších zdravotních problémů.
Anémie vyvolaná chemoterapií
+0*s rakovinou užívajících chemoterapii.
T 
0"/  = / .#
 =   1 7 =+
,  B =+   1/ +.+

0"/  = #
 =LBeb rsbě7h7čbc 6d drbdyéč Ke2K vyén1e1ud rsbí1ěaé ldsůdčFa/ ěsůéčděc ab6 1nb6I1ud rb16ýy udu
ě rbírbád rsb5sKn1 rádíbrdsKlčý/b K1ybeb5čý/b bí0Ds1 ěsůd K ě bndhdčý rběedv1 /dnb5eb0éč1 íbvrDeFa/ rKaédčyh7vb01 ůeKvyčý ěsůd rběsFůKuýaý adeb1 rdsébrdsKlčý rbyád01M CduůDyHý d2děy 0Fů7 rbhbsbů7č 1 rKaédčyv čýhěFn /dnb5eb0éčdn PM mU 5iíejM
Léčba dospělých pacientů před plánovanou velkou ortopedickou operací
LBeb rsbě7h7čbc 6d 1 rKaédčyK 1sBa/e1ud b0čbů1 ldsůdčz/b ěsdůčý/b b0sKh1 PhůBH1ud /eKíéčB /dnb5eb0éč1c /dnKyběséy1 K rblyB
sdyéě1ebaBySeéčéaě7 Gléččbvy K 0dhrdlčbvy
Chronické renální selhání
[  , *B+=+ /+/  B =+  1   1,/ =
0 /  =*.'UH+
  1B= ==H+  byli prakticky všichni pacienti nezávislí na transfuzích. Jakmile bylo dosaženo cílového hematokritu,
byla udržovací dávka pro každého pacienta individualizována.
T + H+=+ 0/ =+
"/  =T   *    1+=/+/*B//B   B= H
=+ 1 +1 4 5H +*B2
3  /  H  B+. .!1Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzovaní nebyli
T ěeéčéaěFa/ vy1íéýa/ rsbů7íDčFa/ 1 čdíéKeBhbůKčFa/ rKaédčyezldčFa/ drbdyéčdn Ke2K 0BeK rsčK ezl01 drbdyéčdn Ke2K rbíb0čFn hrNedialyzovaní pacienti s chronickým renálním selháním vykazovali po intravenózním nebo
subkutánním podání epoetinu alfa setrvalý a na dávce závisející nárůst hematokritu. Ať již byl epoetin
alfa podán kterýmkoli z těchto způsobů, byly zaznamenány podobné míry zvýšení hematokritu. Navíc
bylo prokázáno, že dávky epoetinu alfa od 75 do 150 IU/kg týdně udrží hematokrit v rozmezí 36 až
38 % po dobu až šesti měsíců.
Ve 2 studiích s prodlouženým dávkovacím intervalem epoetinu alfa za každé 2 týdny a jednou za každé 4 týdnyneudrželi dostatečné hladiny hemoglobinu a dosáhli protokolem definovaných kritérií vysazení
z důvodu hladiny hemoglobinu s podáváním jednou za 2 týdny a 3,3 % ve skupině s podáváním jednou za 4 týdnyRandomizovaná prospektivní klinická studie posuzovala 1 432 nedialyzovaných anemických pacientů
s chronickým renálním selháním. Pacientům byla přidělena léčba epoetinem alfa, jejímž cílem bylo
udržovat hladinu hemoglobinu 13,5 g/dl hemoglobinucévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání717 ve skupině s nižší hodnotou hemoglobinu Byly provedeny sdružené dodatečné analýzy klinických studií ESA u pacientů s chronickým renálním
selháním zvýšeným hodnotám odhadů rizik mortality ze všech příčin a kardiovaskulárních a cévních
mozkových příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na zjištěném stavu
diabetu nebo dialýzy Léčba pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií
[rbdyéč Ke2K 0Be /bíčbadč ů ěeéčéaěFa/ vy1íéýa/ 1 íbvrDeFa/ KčdnéaěFa/ rKaédčynDeé eBn2béíčý K vbeéíčý y1nbsBc K rKaédčyb0vK/1uýaý reKyéč1 é sd6énB 0dh reKyéčBM T yDa/yb vy1íéýa/ 0Beb rsbě7h7čbc 6d drbdyéč Ke2K rbí7ůKčF
Uěs7y yFíčD K udíčb1 yFíčD rb rsůčýn nDvýaé ezl0B hůBH1ud /dnb5eb0éč K včé61ud rb6KíKůěB čK
ysKčv21hd 1 KčdnéaěFa/ rKaédčyč7vedíbůKeK bydůádč7 27hdc 0D/dn ěydsz ůHéa/čé rKaédčyé 16ýůKeé drbdyéč Ke2K K vedíbůKeb vdc híK 01íd
hKa/bů7č GléčděM
Zbvy1rčz íbírbůýíKuý čK ezl01 drbdyéčdn Ke2K vydučD K 6d rKaédčyé v č7íbsbůb1 éč2éeysKaý ěbvyčý íádčD čd0b 0dh čý
bírbůýíKuý čK ezl01 drbdyéčdn Ke2K vydučDM T ěeéčéaěFa/ vy1íéýa/ v a/dnbydsKréý 0BeK rsbě7h7čK
vsbůčKydeč7 éčydčhéyK a/dnbydsKréd ůd vě1réčD v drbdyéčdn Ke2K K v reKad0dn rbíb0čbvyý reba/B rbí
ěáéůěb1 h7ůévebvyé rbly1 čd1ysb2éerbíb0čFn rbíýedn rKaédčyT rsbvrděyéůčýc sKčíbnéhbůKčzc íůbuéyD hKvedrdčz K reKad0dn ěbčysbebůKčz ěeéčéaěz vy1íééc ěydsz vd
GlKvyčéeb Uřk KčdnéaěFa/ rKaédčyčdreKyéčbůFné ráýrsKůěBc vd ůFhčKnčD včý6éeB č7vedíěB Kčznéd PčKráM GčKůKc G0Bydě dčds5éd
K bndhdčý KěyéůéyBjc K yb rbíed nDádčý hK rb16éyý yDa/yb íbyKhčýěhodnocení protinádorové terapie-anémie škále únavykontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále
EORTC-QLQ-C30 resp. CLAS.
Přežití a doba progrese byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných studiích zahrnujících celkem
833 pacientů, čtyři studie byly dvojitě zaslepené, kontrolované placebem a jedna studie byla
otevřená. Studie zahrnovaly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií pacientů, pro kterou nejsou indikovány přípravky ESA: anémie u pacientů s rakovinou, kteří nejsou
léčeni chemoterapií, a pacienti s rakovinou hlavy a krku léčených radioterapií. Požadovaná úroveň
koncentrací hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl 14 g/dl pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích
kontrolovaných placebem se pohybovala míra rizika celkového přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch
kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlitelné, statisticky významné zvýšení mortality
u pacientů s anémií spojenou s různými typy obvyklých nádorových onemocnění, kterým se podával
rekombinantní lidský erytropoetin v porovnání s kontrolními skupinami. Výsledné celkové přežití
v těchto zkouškách není možné dostatečně vysvětlit rozdíly ve výskytu trombózy a příbuzných
komplikací mezi pacienty, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těmi z kontrolní
skupiny.
Byla rovněž provedena analýza údajů z 53 kontrolovaných klinických studií s několika epoetiny u více
než 13 900 pacientů s rakovinou Meta-analýza údajů celkového přežití vygenerovala odhad míry rizika přežití na 1,06 ve prospěch
kontrolních skupin léčené chemoterapií byla míra celkové doby přežití 1,04 a 10 441 pacientůtromboembolických příhod u pacientů s rakovinou léčených rekombinantním lidským erytropoetinem
U 2 098 anemických žen s metastatickou rakovinou prsu, které podstoupily chemoterapii první nebo
druhé linie, byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie. Jednalo se
o non-inferioritní studii plánovanou tak, aby bylo vyloučeno 15 % zvýšení rizika nádorové progrese
nebo úmrtí ve skupině s epoetinem alfa a současnou standardní léčbou srovnání se skupinou s pouhou standardní léčbou. V okamžiku ukončení klinického hodnocení byla
střední doba přežití bez progrese onemocnění zkoušejícím 7,4 měsíce v každém rameni což nazančuje, že cílů studie nebylo dosaženo. Výrazně menšímu počtu pacientů z ramena s epoetinem
alfa a současnou standardní léčbou byla podána transfuze červených krvinek s 11,4 %však byla zaznamenána trombotická cévní příhoda bylo hlášeno 1 653 úmrtí. Střední celková doba přežití ve skupině s epoetinem alfa a současnou
standardní léčbou byla 17,8 měsíce ve srovnání se 18,0 měsíce ve skupině s pouhou standardní léčbou
stanoveného progresivního onemocnění léčbou a 7,5 měsíce ve skupině se standardní léčbou TTP dle IRC stanoveného PD byla 8,0 měsíce s epoetinem alfa a současnou standardní léčbou
a 8,3 měsíce se standardní léčbou Program předoperačního autologního odběru
Podpůrný vliv epoetinu alfa na program předoperačního autologního odběru u pacientů s nízkým
hematokritem velká ortopedická operace, byl hodnocen v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, prováděné
u 204 pacientů, a v jednoduše zaslepené placebem kontrolované studii u 55 pacientů.
V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byli pacienti léčeni dávkou 600 IU/kg epoetinu alfa
nebo placebem, podávanými intravenózně jednou denně každé 3 až 4 dny po dobu 3 týdnů dávekvíce dárcovských jednotek krve V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byli pacienti léčeni dávkou 300 IU/kg epoetinu alfa
nebo 600 IU/kg epoetinu alfa nebo placebem, podávanými intravenózně jednou denně každé 3 až
dny po dobu 3 týdnů a uskladnit signifikantně více dárcovských jednotek krve epoetin alfa 600 IU/kg = 4,7 jednotkyLéčba epoetinem alfa snížila riziko expozice alogenní krvi o 50 % ve srovnání s pacienty, kteří epoetin
alfa nedostávali.
Plánovaná velká ortopedická operace
Vliv epoetinu alfa kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii u dospělých pacientů bez deficitu železa, u nichž byla
naplánována velká elektivní ortopedická operace kyčle nebo kolena. Epoetin alfa byl podáván
subkutánně po dobu 10 dní před operací, v den operace a po dobu čtyř dní po operaci. Pacienti byli
zařazeni do skupin podle výchozí hodnoty hemoglobinu Epoetin alfa 300 IU/kg signifikantně snížil riziko alogenní transfuze u pacientů s hodnotou
hemoglobinu před léčbou > 10 až ≤ 13 g/dl. 16 % pacientů léčených dávkou 300 IU/kg epoetinu alfa,
23 % pacientů léčených dávkou 100 IU/kg epoetinu alfa a 45 % pacientů léčených placebem
vyžadovalo transfuzi.
T  +  .M
"0 B* /  / "
0 
    B /0 0 /  /04%"0523 ***BB + B
+0*  ,0 = !U/05Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním 1 rizikem
T sKčíbnéhbůKčzc íůbuéyD hKvedrdčzc reKad0dn ěbčysbebůKčzc n1eyéadčyséaěz vy1íéé 0BeK /bíčbadčK
Gléččbvy K 0dhrdlčbvy drbdyéč1 Ke2K 1 íbvrDeFa/ KčdnéaěFa/ rKaédčyrizikem.
3  *B  ,/+ B+B  0Randomizováni
Celkem 85a
Placebo
Screeningová hladina sEPO
< 200 mU/ml Hemoglobin nPrůměr92,1 nAno31 ≤ 2 jednotky erytrocytů16 > 2 a ≤ 4 jednotky erytrocytů14 > 4 jednotky erytrocytů1 a u jednoho pacienta nebyly k dispozici údaje o sEPO
b ve stratu ≥ 200 mU/ml bylo 13 pacientů ve skupině s epoetinem alfa a 6 pacientů ve skupině
s placebem
Erytroidní odpověď byla definována podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny Working Group, IWGsnížení počtu jednotek erytrocytů podaných transfuzí o absolutní počet alespoň 4 jednotky každých
týdnů v porovnání s 8 týdny před výchozím stavem a trvání odpovědi nejméně 8 týdnů.
Erytroidní odpověď během prvních 24 týdnů studie byla prokázána u 27/85 skupině s epoetinem alfa v porovnání se 2/45 Všichni pacienti s odpovědí byli během screeningu ve stratu s hladinou sEPO < 200 mU/ml. V tomto
stratu vykazovalo 20/40 24 týdnů v porovnání se 7/31 s předchozí transfuzí bylo dosaženo primárního cílového parametru na základě snížení počtu jednotek
erytrocytů podaných transfuzí o absolutní počet alespoň 4 jednotky každých 8 týdnů v porovnání
s 8 týdny před výchozím stavemMedián doby od výchozího stavu do první transfuze byl statisticky významně delší ve skupině
s epoetinem alfa v porovnání s placebem doba do první transfuze ve skupině s epoetinem alfa dále zvýšila Procento pacientů, kterým byla podána transfuze, se ve skupině s epoetinem alfa snížilo z 51,8 %
v 8 týdnech před výchozím stavem na 24,7 % v období od týdne 16 do týdne 24 v porovnání se
skupinou s placebem, ve které došlo ke zvýšení míry transfuzí z 48,9 % na 54,1 % v průběhu stejných
období.
Pediatrická populace
Chronické renální selhání
Epoetin alfa byl hodnocen v otevřené, nerandomizované, 52týdenní klinické studii s otevřeným
dávkovacím rozmezím u hemodialyzovaných pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním.
Průměrná hodnota věku pacientů zařazených do studie byl 11,6 roku Epoetin alfa byl podáván intravenózně po dialýze v dávce 75 IU/kg/týden rozděleně do 2 nebo 3 dávek
a titrován na dávku75 IU/kg/týden v intervalech 4 týdnů dosaženo zvýšení hladiny hemoglobinu o 1 g/dl/měsíc. Žádoucí rozsah koncentrací hemoglobinu byl
9,6 až 11,2 g/dl. 81 % pacientů dosáhlo této úrovně koncentrací hemoglobinu. Medián doby do
dosažení cíle byl 11 týdnů, medián dávky při dosažení cíle byl 150 IU/kg/týden. Z pacientů, kteří
dosáhli cíle, jich ho 90 % dosáhlo při režimu s podáním dávky 3krát týdně.
Po 52 týdnech 57 % pacientů zůstávalo ve studii a průměrná hodnota podávané dávky byl
200 IU/kg/týden.
SG  =  =+  =+ , //
0 = .

0 =
. =H/B . "
0 =2T +   = # .
% 27*B  B  * H B     B;*BB+/HB.// ./[  , $
04/ =  R*     *  
$ =+ 
     ! =+ =+  1  0  +$ = /./=  B= =   *  B.  43  c4/=   52; *BH ./=  =  1
parametru, tedy poměr pacientů, jimž bylo nutno po uplynutí dne 28 podat transfuzi červených krvinek