Betmiga Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, močová spazmolytika ATC kód: G04BD12.

Mechanismus účinku

Mirabegron je účinný a selektivní agonista beta 3-adrenoreceptorů. Mirabegron prokázal uvolnění
hladkého svalstva močového měchýře v potkaní a lidské izolované tkáni, zvýšení koncentrace
cyklického adenosin monofosfátu účinek na potkaních funkčních modelech močového měchýře. Mirabegron zvýšil střední objem
vyloučené moči za jedno močení a snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by měl vliv na mikční
tlak, nebo reziduální moč na potkaních modelech hyperaktivity močového měchýře. U opičího modelu
vykázal mirabegron snížení frekvence močení. Tyto výsledky naznačují, že mirabegron zlepšuje
jímací funkci zadržování moči tím, že stimuluje beta 3-adrenoreceptory v močovém měchýři.

Během jímací fáze, kdy se moč hromadí v močovém měchýři, převládá stimulace sympatických nervů.
Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, což vede převážně k aktivaci beta-adrenoreceptorů
ve svalstvu močového měchýře, a tedy k uvolnění hladkého svalstva močového měchýře. Během
mikční fáze je močový měchýř ovládán převážně parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin
uvolněný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M2 a M3, čímž navozuje
kontrakci močového měchýře. Aktivace dráhy M2 také inhibuje nárůst cAMP vyvolaný
prostřednictvím beta 3-adrenoreceptorů. Proto by stimulace beta 3-adrenoreceptorů neměla zasahovat
do procesu močení. To bylo potvrzeno u potkanů s částečnou obstrukcí močové trubice,
kde mirabegron snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by ovlivnil objem vyloučené moči za jedno
močení, mikční tlak nebo objem reziduální moči.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika
Přípravek Betmiga v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů u mužů s příznaky
symptomů dolních cest močových neprokázal žádný vliv na parametry cystometrie a byl bezpečný a dobře snášen. Účinky mirabegronu
na maximální průtok a tlak detruzoru při maximálním proudu moči byly hodnoceny v této
urodynamické studii zahrnující 200 mužských pacientů s LUTS a BOO. Podávání mirabegronu v
dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů nemělo nežádoucí účinek na maximální
průtok nebo tlak detruzoru při maximálním proudu moči. V této studii u mužských pacientů s LUTS /
BOO činila upravená střední stavu do ukončení léčby 0,55 mirabegronem 50 mg a 30,77
Vliv na QT interval
Přípravek Betmiga v dávkách 50 mg nebo 100 mg neměl žádný vliv na QT interval individuálně
korigovaný na srdeční frekvenci skupiny.

V provedené QT studii s průměrným věkem 33 letindikované dávce denněexpozice léčebné dávky. Jako pozitivní kontrola byla použita jedna dávka 400 mg moxifloxacinu.
Každá výše dávky mirabegronu a moxifloxacinu byla hodnocena v samostatných léčebných
skupinách, přičemž každá zahrnovala kontrolu placebem žen, kterým byl podáván mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg, nepřesáhla horní mez
jednostranného, 95 % intervalu spolehlivosti 10 ms v žádném časovém okamžiku pro největší časově
odpovídající průměrný rozdíl oproti placebu v QTcI intervalu. U žen, kterým byl podáván mirabegron
v dávce 50 mg, byl průměrný rozdíl v QTcI intervalu oproti placebu 5 hodin po podání dávky 3,67 ms
95 % CI 4,90 msčasovém okamžiku, zatímco u žen horní mez jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti překročila
10 ms mezi 0,5 – 6 hod, s maximálním rozdílem oproti placebu v 5 hodině, kdy průměrný účinek byl
10,42 ms konzistentní s QTcI.

V této TQT studii zvyšoval mirabegron srdeční frekvenci na EKG v závislosti na dávce, v rozpětí
zkoumané dávky od 50 mg do 200 mg. Maximální průměrný rozdíl oproti placebu v srdeční frekvenci
byl v rozmezí od 6,7 úderů za minutu 200 mg u zdravých jedinců.

Účinky na tepovou frekvenci a krevní tlak u pacientů s OAB
U pacientů s OAB denně, byl ve třech 12-ti týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze
pozorován nárůst průměrného rozdílu oproti placebu přibližně o 1 bpm u tepové frekvence a
přibližně o 1 mm Hg nebo méně u systolického krevního tlaku / diastolického krevního tlaku DBP
Účinek na nitrooční tlak Mirabegron v dávce 100 mg jednou denně nezvýšil IOP u zdravých jedinců po 56 dnech léčby.
Ve studii fáze 1, která hodnotila účinek přípravku Betmiga na IOP pomocí Goldmannovy aplanační
tonometrie u 310 zdravých subjektů, nebyla dávka mirabegronu 100 mg horší než placebo
u primárního cílového ukazatele - rozdílu léčby v průměrné změně IOP oproti výchozímu stavu do 56.
dne u pacientů s průměrným IOP; horní mez oboustranného 95 % CI rozdílu léčby mezi
mirabegronem 100 mg a placebem byla 0,3 mm Hg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Betmiga byla zkoumána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných, 12ti týdenních studiích fáze 3, v léčbě hyperaktivního močového měchýře
s příznaky urgence a frekvence, s inkontinencí nebo bez inkontinence. Do studií byli zařazeni pacienti
– ženy skládala z přibližně 48 % pacientů dosud neléčených antimuskariniky, a také z přibližně 52 % pacientů
dříve léčených antimuskariniky. V jedné studii dostávalo 495 pacientů aktivní kontrolu s prodlouženým uvolňováním
Koprimární cílové parametry účinnosti byly v průměrném počtu epizod inkontinence za 24 hodin a v průměrném počtu mikcí za 24 hodin, na základě 3denního mikčního deníku. Mirabegron prokázal
statisticky významně větší zlepšení v porovnání s placebem u obou koprimárních cílových parametrů,
jakož i u sekundárních cílových parametrů
Tabulka 2: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro
společné studie
Parametr
Společné studie
Placebo Mirabegron
50 mg
Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin n 878 Průměrný výchozí stav 2,73 2,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† −1,10 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001#
Průměrný počet mikcí za 24 hodin n 1328 Průměrný výchozí stav 11,58 11,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† −1,20 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001#
Průměrný vymočený objem n 1328 Průměrný výchozí stav 159,2 159,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† 9,4 21,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001#
Průměrná hladina urgence n 1325 Průměrný výchozí stav 2,39 2,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† −0,15 −0,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001#
Průměrný počet epizod urgentní inkontinence za 24 hodin n 858 Průměrný výchozí stav 2,42 2,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† −0,98 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001#
Průměrný počet epizod urgencí 3. nebo 4. stupně za 24 hodin n 1324 Průměrný výchozí stav 5,61 5,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† −1,29 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001#
Spokojenost s léčbou – Vizuální analogová škála n 1195 Průměrný výchozí stav 4,87 4,Průměrná změna oproti výchozímu stavu† 1,25 2,Průměrný rozdíl oproti placebu† p-hodnota -- <0,001*
Společné studie se skládaly ze studií 046 NA† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a studie.
* Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné
úpravy.
# Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou
úpravou.
FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě
zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli
zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.
FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.
CI: Interval spolehlivosti

Tabulka 3: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby
pro studie 046, 047 a 074

Parametry
Studie 046 Studie 047 Studie Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg
Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin n 291 293 300 325 312 262 Průměrný výchozí stav 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
−1,17 −1,57 −1,27 −1,13 −1,47 −0,96 −1,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- −0,41 −0,10 -- −0,34 -- −0,95 % interval
spolehlivosti
-- −0,090,21-- −0,03-- −0,08p-hodnota -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001#
Průměrný počet mikcí za 24 hodin n 480 473 475 433 425 415 Průměrný výchozí stav 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
−1,34 −1,93 −1,59 −1,05 −1,66 −1,18 −1,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- −0,60 −0,25 -- −0,61 -- −0,95 % interval
spolehlivosti
-- −0,290,060,24-- −0,08p-hodnota -- <0,001# 0,11 -- 0,001# -- 0,015#
Průměrný vymočený objem n 480 472 475 433 424 415 Průměrný výchozí stav 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,95 % interval
spolehlivosti
-- p-hodnota -- <0,001# <0,001* -- 0,001# -- <0,001#
Průměrná hladina urgence n 480 472 473 432 425 413 Průměrný výchozí stav 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
−0.22 −0,31 −0,29 −0,08 −0,19 −0,15 −0,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- −0,09 −0,07 -- −0,11 -- −0.95 % interval
spolehlivosti
-- −0,020,01-- −0,04-- −0,06p-hodnota -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- <0,001‡
Průměrný počet epizod urgentní inkontinence za 24 hodin n 283 286 289 319 297 256 Průměrný výchozí stav 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
−1,11 −1,46 −1,18 −0,89 −1,32 −0,95 −1,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- −0,35 −0,07 -- −0,43 -- −0,95 % interval
spolehlivosti
-- −0,050,23-- −0,15-- −0,08p-hodnota -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡

Parametry
Studie 046 Studie 047 Studie Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg
Průměrný počet epizod urgencí 3. nebo 4. stupně za 24 hodin n 479 470 472 432 424 413 Průměrný výchozí stav 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
−1,65 −2,25 −2,07 −0,82 −1,57 −1,35 −1,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- −0,60 −0,42 -- −0,75 -- −0,95 % interval
spolehlivosti
-- −0,18-0,00-- −0,30-- −0,16p-hodnota -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡
Spokojenost s léčbou – Vizuální analogová škála n 428 414 425 390 387 377 Průměrný výchozí stav 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,Prům. změna oproti
výchozímu stavu†
1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,Průměrný rozdíl oproti
placebu†
-- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,95 % interval
spolehlivosti
-- 1,070,95-- 1,25p-hodnota -- 0,001* 0,008* -- <0,001* -- <0,001*
† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti.
* Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné
úpravy.
# Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou
úpravou.
‡ Nestatisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou
úpravou.
FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě
zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli
zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.
FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

Přípravek Betmiga 50 mg jednou denně byl účinný v prvním měřeném časovém bodu 4. týdne, a
účinnost byla zachována po celou dobu 12týdenního období léčby. Randomizovaná, aktivně
kontrolovaná, dlouhodobá studie prokázala, že účinnost byla zachována po celé 1leté období léčby.

Subjektivní zlepšení v kvalitě života
Ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 vedla léčba
příznaků OAB mirabegronem podávaným jednou denně ke statisticky významnému zlepšení oproti
placebu u následujících měření kvality života: spokojenost s léčbou a obtěžující příznaky.

Účinnost u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky nebo bez ní
Účinnost byla prokázána u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky i bez předchozí léčby
OAB antimuskariniky. Krom toho prokázal mirabegron účinnost u pacientů, kteří předtím přerušili
léčbu OAB antimuskariniky kvůli nedostatečnému účinku
Tabulka 4: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s předchozí OAB léčbou
antimuskariniky
Parametr
Společné studie

Studie Placebo Mirabegron
50 mg
Placebo Mirabegron
50 mg
Tolterodin
ER 4 mg

Pacienti s předchozí OAB léčbou antimuskariniky

Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin n 518 506 167 164 Průměrný výchozí stav 2,93 2,98 2,97 3,31 2,Prům. změna oproti výchozímu stavu† −0,92 −1,49 −1,00 −1,48 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† -- −0,57 -- −0,48 −0,95% interval spolehlivosti -- Průměrný počet mikcí za 24 hodin n 704 688 238 240 Průměrný výchozí stav 11,53 11,78 11,90 11,85 11,Průměrná změna oproti výchozímu
stavu† −0,93 −1,67 −1,06 −1,74 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† -- −0,74 -- −0,68 −0,95% interval spolehlivosti --
Pacienti s předchozí léčbou OAB antimuskariniky, kteří léčbu přerušili kvůli nedostatečnému účinku

Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin n 336 335 112 105 Průměrný výchozí stav 3,03 2,94 3,15 3,50 2,Prům. změna oproti výchozímu stavu† −0,86 −1,56 −0,87 −1,63 −0,Průměrný rozdíl oproti placebu† -- −0,70 -- −0,76 −0,95% interval spolehlivosti -- Průměrný počet mikcí za 24 hodin n 466 464 159 160 Průměrný výchozí stav 11,60 11,67 11,89 11,49 11,Prům. změna oproti výchozímu stavu† −0,86 −1,54 −1,03 −1,62 −1,Průměrný rozdíl oproti placebu† -- −0,67 -- −0,59 −0,95% interval spolehlivosti -- Společné studie se skládaly ze studií 046 NA† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví, studie, podskupiny a podskupiny
podle léčebného působení pro společné studie a průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího
stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro studii 046.
FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě
zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli
zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.
FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Betmiga u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u „Léčby idiopatického
hyperaktivního močového měchýře“ a „Léčby neurogenní hyperaktivity detruzoru“ o použití u dětí viz bod 4.2