Bemrist breezhaler Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, kromě anticholinergik, ATC kód:
R03AK
Mechanismus účinku

Tento léčivý přípravek je kombinace indakaterolu, dlouhodobě působícího beta2-adrenergního
agonisty
Indakaterol
Farmakologické účinky beta2-adrenoreceptorových agonistů, včetně indakaterolu, jsou alespoň zčásti
přičitatelné zvýšeným hladinám cyklického 3’, 5’-adenosin monofosfátu zůsobuje relaxaci bronchiální hladké svaloviny.

Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný
agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. V izolovaném
lidském bronchu má indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku.

Ačkoli jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině
a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se
vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů.

Mometason-furoát
Mometason-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou pro glukokortikoidní receptory
a s lokálními protizánětlivými vlastnostmi. Mometason-furoát in vitro inhibuje uvolnění leukotrienů
z leukocytů u alergických pacientů. Mometason-furoát v buněčné kultuře prokázal vysokou účinnost
v inhibici syntézy a uvolnění IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je to také silný inhibitor produkce
leukotrienů a produkce Th2 cytokinů IL-4 a IL-5 z lidských CD4+ T-buněk.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil odpovědi tohoto léčivého přípravku je charakterizován rychlým nástupem
účinku do 5 minut po podání dávky a trvalým účinkem po dobu 24-hodinového dávkovacího intervalu,
jak prokazují zlepšení usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu 24 hodin po podání dávky.

V průběhu času nebyla pozorována žádná tachyfylaxe v přínosech pro plicní funkce po podání tohoto
léčivého přípravku.

QTc interval
Účinek tohoto léčivého přípravku na QTc interval ve studii s průběžným měřením QT stanoven.

U mometason-furoátu není známo, že by prodlužoval QTc interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dvě randomizované, dvojitě-zaslepené studie fáze III hodnotily bezpečnost a účinnost přípravku Bemrist Breezhaler u dospělých a dospívajících pacientů
s přetrvávajícím astmatem.

Studie PALLADIUM byla 52-týdenní pivotní studie hodnotící přípravek Bemrist Breezhaler
125 mikrogramů/127,5 mikrogramů podávaný jednou denně a 125 mikrogramů/260 mikrogramů podávaný jednou denně furoátem 400 mikrogramů jednou denně 400 mikrogramů dvakrát dennězahrnovalo pacienty léčené salmeterolem/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů
dvakrát denně ≥1,5bez LABA alespoň 3 měsíce před vstupem do studie. Ve screeningu mělo 31 % pacientů v anamnéze
exacerbaci v předchozím roce. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky podávanými v léčbě
astmatu střední dávka ICS s LABA
Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ buď přípravku Bemrist Breezhaler
125 mikrogramů/127,5 mikrogramů podávaného jednou denně nad mometason-furoátem
400 mikrogramů jednou denně, nebo „superioritu“ přípravku Bemrist Breezhaler
125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně nad mometason-furoátem 400 mikrogramů dvakrát
denně, v podmínkách trough FEV1 v týdnu 26.

Ve 26. týdnu prokázaly oba přípravky, Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů
a 125 mikrogramů/260 mikrogramů, podávané jednou denně, statisticky významná zlepšení v trough
FEV1 a ve skóre dotazníku Asthma Control Questionnaire furoátem 400 mikrogramů jednou nebo dvakrát denně, v uvedeném pořadí v 52. týdnu byla konzistentní s 26. týdnem.

Přípravky Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů a 125 mikrogramů/260 mikrogramů
jednou denně prokázaly klinicky významné snížení v ročním poměru středně těžkých nebo těžkých
exacerbací a dvakrát denně
Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 2.

Plicní funkce, příznaky a exacerbace

Tabulka 2 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii PALLADIUM
v týdnech 26 a
Endpoint Časový cíl/
Trvání
Bemrist Breezhalervs MFBemrist Breezhalervs SAL/FP Střední dávka vs
střední dávka
Vysoká dávka
vs
vysoká dávka
Vysoká dávka vs
vysoká dávka
Plicní funkce
Trough FEVLéčebný rozdíl
P-hodnota
Týden 211 ml
<0,132 ml
<0,36 ml
0,Týden 52 209 ml
<0,136 ml
<0,48 ml
0,Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok Léčebný rozdíl
Týden 52 30,2 l/min
28,7 l/min
13,8 l/min
Průměrný večerní vrcholový výdechový průtok Léčebný rozdíl
Týden 52 29,1 l/min
23,7 l/min
9,1 l/min
Příznaky
ACQ-Léčebný rozdíl
P-hodnota
Týden endpoint-0,<0,-0,<0,-0,0,Týden 52 -0,-0,0,ACQ respondéři od výchozího stavu s ACQ ≥0,5Procento Týden 26 76 % vs 67 % 76 % vs 72 % 76 % vs 76 %
Poměrné riziko
Týden 26 1,1,1,Procento Týden 52 82 % vs 69 % 78 % vs 74 % 78 % vs 77 %
Poměrné riziko
Týden 52 2,1,1,Procento dní bez záchranné medikace*
Léčebný rozdíl
Týden 52 8,9,4,Procento dní bez příznaků*
Léčebný rozdíl
Týden 52 9,5,3,Roční míra výskytu exacerbací astmatu**
Středně těžké nebo těžké exacerbace
AR Týden 52 0,27 vs 0,56 0,25 vs 0,39 0,25 vs 0,RR
Týden 52 0,0,0,Těžké exacerbace
AR Týden 52 0,13 vs 0,29 0,13 vs 0,18 0,13 vs 0,RR
Týden 52 0,0,0,* Průměrná hodnota trvání léčby
** RR <1,00 ve prospěch indakaterol/mometason-furoátu.
Bemrist Breezhaler střední dávka: 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně, vysoká dávka:
125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně.
MF: mometason-furoát střední dávka: 400 mikrogramů jednou denně, vysoká dávka: 400 mikrogramů
dvakrát denně Mometason-furoát 127,5 mikrogramů jednou denně a 260 mikrogramů jednou denně v přípravku
Bemrist Breezhaler jsou srovnatelné s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou denně
a 800 mikrogramů denně SAL/FP: salmeterol/flutikason-propionát vysoká dávka: 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát
denně Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání
večerní dávky.
Primární endpoint součástí potvrzující testovací strategie, tudíž kontrolovaného velkého počtu. Všechny ostatní endpointy
nebyly součástí potvrzující testovací strategie.
RR = poměr míry výskytu
Pre-specifikovaná sběrná
Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně byla také studována jako aktivní
komparátor v jiné studii fáze III astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy v minulém roce. Byla provedena pre-specifikovaná
sběrná analýza napříč studiemi IRIDIUM a PALLADIUM k porovnání Bemrist Breezhaler
125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně se salmeterol/flutikasonem
50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně pro cílové parametry trough FEV1 a ACQ-v týdnu 26 a roční poměr exacerbací. Sběrná analýza prokázala, že přípravek Bemrist Breezhaler
zlepšil trough FEV1 o 43 ml v týdnu 26 a snížil roční poměr středně těžkých nebo těžkých exacerbací astmatu o 22 % 95% CI: 0,66, 0,93salmeterol/flutikasonu.

Studie QUARTZ byla 12-týdenní studie hodnotící přípravek Bemrist Breezhaler
125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně 200 mikrogramů jednou denně a na udržovací léčbě astmatu, užívající nízkou dávku ICS jednoho měsíce před vstupem do studie. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky, užívanými
k léčbě astmatu nízké dávky ICS bylo prokázat „superioritu“ přípravku Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou
denně nad mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně, z hlediska trough FEV1 v týdnu 12.

Přípravek Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně prokázal statisticky
významné zlepšení výchozího trough FEV1 v týdnu 12 a skóre dotazníku Asthma Control
Questionnaire
Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii QUARTZ v týdnu
Endpointy Bemrist Breezhaler nízká dávka* vs
MF nízká dávka**
Plicní funkce
Trough FEV1 Léčebný rozdíl
P-hodnota
182 ml
<0,Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok Léčebný rozdíl
27,2 l/min
Večerní vrcholový výdechový průtok Léčebný rozdíl
26,1 l/min
Příznaky
ACQ-7 Léčebný rozdíl
P-hodnota
-0,<0,Procento pacientů dosahujících MCID od výchozí
hodnoty s ACQ ≥0,
Procento
Poměrné riziko
75 % vs 65 %
1,Procento dní bez záchranné medikace
Léčebný rozdíl
8,Procento dní bez příznaků
Léčebný rozdíl
2,* Bemrist Breezhaler nízká dávka: 125/62,5 mikrogramů jednou denně.
** MF: mometason-furoát nízká dávka: 200 mikrogramů jednou denně Mometason-furoát 62,5 mikrogramů v přípravku Bemrist Breezhaler jednou denně je
srovnatelný s mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně *** Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut
po podání večerní dávky.

Pediatrická populace

Ve studii PALLADIUM, která zahrnovala 106 dospívajících 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně vs mometason-furoát 800 mikrogramů dávky125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně vs mometason-furoát 400 mikrogramů jednou
denně
Ve studii QUARTZ, která zahrnovala 63 dospívajících
U podskupin dospívajících byla zlepšení plicních funkcí, příznaků a redukce exacerbací konzistentní
s celkovou populací.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s indakaterol/mometason-furoátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem