Azacitidine accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace byly proporcionální přibližně v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance
byla 147 ± 47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 glutathiontransferázou
Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí
z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s
kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM asi 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentraceCYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů
P450 nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky
dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je
vylučování močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané
radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater azacitidinu nebyly cíleně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1
Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m 2 , azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak v
populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax byla 1797,5 a 1066,ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u pacientů
s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla 103,9 a u
subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší u
subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak
u Cmax.

Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla u
MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 azacitidinu ve
studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi dospělými
pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí
Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů,
kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky Medián věku
Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den
rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou klesala s geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a
distribuční objem byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání
dávky 75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí
expozic, jaké byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům
s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita,
protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně zkoumán.