Aubagio Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání dávky
při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností
Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační farmakokinetické
analýzy pomalu Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce

Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová distribuce.

Biotransformace

Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární cestou
biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Mezi sekundární
cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace.

Eliminace

Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněného léčivé látky,
nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se může
přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK teriflunomidu u zdravých
dobrovolníků a pacientů s RS byl t1/2z přibližně 19 dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom
intravenózním podání byla celková tělesná clearance teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za základ tohoto
procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu v průběhu
11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby teriflunomidem
podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně,
prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení
plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při
použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně
se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na
konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace
by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně,
lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí následovat přímo po sobě, pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu
Linearita/nelinearita

Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů

Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů
specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto
parametrů je však pouze omezený
Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je však
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly expozice
v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených stejným
dávkovacím režimem.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně omezených klinických dat a simulacíbylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi
jednotlivci vysoce variabilní.